Ciśnienie krwi i mózgowy przepływ krwi po zatrzymaniu krążenia

Wstęp Pacjenci z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia (OCHA) mają złe rokowania, a wśród pacjentów przyjętych do szpitala po przywróceniu spontanicznego krążenia roczne przeżycie wynosi około 50% lub mniej. Niedotlenienie podczas zatrzymania krążenia i późniejsza reperfuzja po resuscytacji wpływa na mózg i inne narządy, a wśród pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii najczęstszą przyczyną zgonu jest niedotlenieniowo-niedokrwienny uraz mózgu. W ciągu kilku minut po resuscytacji mózgowy przepływ krwi (CBF) znacznie wzrasta, po czym CBF jest często zmniejszany w ciągu następnych 12 do 24 godzin z różnicami regionalnymi, przez co przepływ krwi do niektórych obszarów mózgu może być znacznie zmniejszony.

Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) i pojemność minutowa serca są często zmniejszone po zatrzymaniu krążenia z powodu dysfunkcji mięśnia sercowego spowodowanej uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym, możliwym zawałem mięśnia sercowego, który mógł wywołać zatrzymanie krążenia, istniejącą wcześniej chorobą serca, a ponadto u wielu pacjentów rozwija się posocznica jak reakcja zapalna. Osoby, które przeżyły śpiączkę po zatrzymaniu krążenia, są na ogół schładzane, intubowane i uspokojone za pomocą propofolu, który zarówno obniża MAP, jak i w przybliżeniu zmniejsza o połowę zarówno CBF, jak i tempo metabolizmu mózgowego. Tradycyjnie uważano, że na CBF nie mają wpływu zmiany MAP w zakresie od 60 do 150 mmHg spowodowane tak zwaną autoregulacją mózgową. Jednak na CBF mogą wpływać zmiany w tym zakresie MAP, a autoregulacja mózgowa jest upośledzona u pacjentów resuscytowanych po zatrzymaniu krążenia, w wyniku czego CBF staje się zależny od MAP.

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące wpływu MAP na CBF u pacjentów z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia. Na natlenienie mózgu, określone metodą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS), nie ma wpływu wzrost MAP z 65 do 85 mmHg przy zastosowaniu noradrenaliny. Jednak na ocenę utlenowania mózgu za pomocą NIRS wpływa noradrenalina z powodu skurczu naczyń skórnych. W podobnym badaniu u znieczulonych pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym NIRS ustalił, że na utlenienie mózgu nie miało wpływu zwiększenie MAP z 62 do 82 mmHg przy zastosowaniu noradrenaliny, podczas gdy CBF wzrosło o 15%.

Pacjenci resuscytowani po zatrzymaniu krążenia często mają hipotensję (ogólnie definiowaną jako MAP < 60-65 mmHg), a hipotensja wiąże się ze złymi wynikami neurologicznymi, które mogą wiązać się ze zmniejszoną CBF i większym stopniem niedotlenienia-niedokrwiennego uszkodzenia mózgu. Pozostaje jednak niejasne, czy zwiększenie MAP za pomocą wazopresorów, takich jak noradrenalina, poprawia wyniki kliniczne. Dwa małe badania nie wykazały żadnego wyraźnego wpływu utrzymywania MAP na poziomie 80-100 mmHg w porównaniu z 65-75 mmHg na pomiary radiograficzne lub na biomarkery uszkodzenia neuronów. W praktyce klinicznej często dąży się do uzyskania MAP ≥ 65 mmHg, ale nie jest jasne, czy CBF i jego metabolizm można zwiększyć, utrzymując MAP na wyższym poziomie.

Badanie obejmie dwudziestu pacjentów w stanie śpiączki resuscytowanych po OCHA z powodu podejrzenia lub potwierdzonej przyczyny sercowej i zostanie przeprowadzone w ciągu 2 dni po resuscytacji. Badanie ma na celu ocenę, czy krótkoterminowy wzrost MAP do poziomu wyższego niż ten zamierzony w praktyce klinicznej ma wpływ na CBF i metabolizm mózgowy. MAP zostanie dostosowana do wartości 65, 80 i 95 mmHg w losowej kolejności. Noradrenalina zostanie wykorzystana jako narzędzie do oceny wpływu MAP, ponieważ nie ma ona bezpośredniego wpływu na CBF.

Cel Celem pracy jest ocena, czy CBF i metabolizm mózgowy ulegają zwiększeniu poprzez utrzymanie MAP na wyższym poziomie niż stosowany w praktyce klinicznej u pacjentów w stanie śpiączki po OHCA.

Hipotezy Wzrost MAP z 65 do 95 mmHg zwiększy CBF i metabolizm mózgowy.

Metody

Badanie jest jednoośrodkowym, prospektywnym badaniem kohortowym dwudziestu kolejnych pacjentów, którzy są w śpiączce po resuscytacji z OHCA. Pacjenci zostaną włączeni w ciągu 48 godzin po resuscytacji z POZK, ale najwcześniej 6 godzin po przywróceniu spontanicznego krążenia. Eksperyment zostanie przeprowadzony w możliwie najwcześniejszym terminie po przyjęciu pacjentów. Pacjenci zostaną przyjęci na Oddział Intensywnej Terapii Kardiologicznej 2143 w Rigshospitalet, Kopenhaga, Dania. W ramach rutynowej opieki pacjenci poddawani są sedacji za pomocą propofolu oraz podawanej noradrenaliny w celu utrzymania MAP na poziomie 65 mmHg. Szacuje się, że ponad 90% pacjentów będzie wymagać noradrenaliny do utrzymania MAP. Przed rozpoczęciem badania pacjent musi być stabilny hemodynamicznie przez co najmniej godzinę, z MAP około 65 mmHg, a zmiany we wlewie noradrenaliny w tym czasie nie mogą przekraczać 25% dawki. Ponadto sedacja pacjenta musi być stabilna przez co najmniej 30 minut, a końcowo-wydechowe ciśnienie CO2 powinno być stabilne w zakresie od 4,5 do 6,0 kPa. W badaniu badacze tymczasowo dostosują szybkość infuzji noradrenaliny do następujących trzech poziomów MAP:

• MAP 65 mmHg.
• MAPA 80 mmHg.
• MAP 95 mmHg.

Kolejność trzech poziomów MAP jest losowana poprzez losowanie koperty tuż przed rozpoczęciem eksperymentu. Podawanie noradrenaliny odbywa się przez cewnik do żyły centralnej za pomocą elektronicznej pompy infuzyjnej, a prędkość wlewu jest regulowana powoli, aż do osiągnięcia zadanego poziomu MAP. Noradrenalina działa krótko i nie ma bezpośredniego wpływu na CBF. Gdy MAP jest stabilny na zadanym poziomie przez co najmniej 20 min, pomiary przeprowadza się przez kolejne 5 min, po czym szybkość wlewu noradrenaliny dostosowuje się do kolejnego poziomu MAP. Jeśli MAP nie spadnie do 65 mmHg poprzez zmniejszenie lub zatrzymanie wlewu noradrenaliny, oceny nie przeprowadza się. Nie będą podejmowane żadne próby zmniejszenia MAP (np. przez podanie środka rozszerzającego naczynia krwionośne). Jeśli do osiągnięcia danego poziomu MAP wymagana jest szybkość infuzji noradrenaliny > 0,5 µg/kg/min, szybkość infuzji nie będzie dalej zwiększana i nie będzie przeprowadzana ocena przy tym poziomie ani żadnym wyższym poziomie MAP. Gdy pomiary zostały przeprowadzone na trzech poziomach MAP lub na poziomach MAP, które były możliwe do oceny, badanie jest zakończone, po czym kontrola MAP będzie zgodna z praktyką kliniczną. Badanie potrwa około dwóch godzin i nie wpłynie w żaden inny sposób na opiekę nad pacjentem. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy oprócz noradrenaliny otrzymują leki o działaniu inotropowym, w tym dopaminę, dobutaminę lub milrinon, w ramach praktyki klinicznej. Badanie nie jest badaniem produktów leczniczych, ponieważ noradrenalina jest wykorzystywana jako narzędzie do kontrolowania MAP.

Pomiary

W ramach praktyki klinicznej zakłada się cewnik dotętniczy i cewnik Swana-Ganza, monitoruje się odprowadzenie II EKG i pulsoksymetrię obwodową oraz wykonuje echokardiografię. W badaniu przeprowadzane są następujące pomiary:

• MAP ocenia się inwazyjnie za pomocą linii tętniczej.
• Tętno za pomocą odprowadzenia II EKG.
• Obwodowe nasycenie O2 za pomocą pulsoksymetrii na palcu.
• Rzut serca i ośrodkowe ciśnienie żylne za pomocą cewnika Swana-Ganza.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym.
• Kierując się ultradźwiękami, cewnik umieszcza się w żyle szyjnej wewnętrznej, a końcówkę przesuwa się wstecznie do opuszki żyły w celu oceny metabolizmu mózgowego poprzez porównanie próbek krwi z linii tętniczej i krwi żylnej szyjnej, która przeszła przez mózg (zob. poniżej).
• Próbki krwi pobiera się z cewników tętniczych, Swana-Ganza i żyły szyjnej w celu oceny stężenia hemoglobiny, mleczanu, glukozy i wodorowęglanów, pH oraz napięcia O2 i CO2 za pomocą analizy gazowej.
• Z cewników żylnych tętniczych i szyjnych zostanie pobrana krew do analizy metabolomicznej, czyli dużej liczby metabolitów w celu opisania metabolizmu organizmu i mózgu. W sumie zostanie pobranych 63 ml krwi.
• Przepływ krwi w tętnicach szyjnych wewnętrznych i kręgowych będzie oceniany na szyi za pomocą ultrasonografii duplex z sondą liniową. Tętnicę szyjną wewnętrzną naświetla się co najmniej 1,5 cm dystalnie od jej rozwidlenia, a tętnicę kręgową między wyrostkami poprzecznymi C2-5 z głową obróconą o około 30⁰ w stronę przeciwną. W celu ograniczenia wpływu wentylacji na każdym poziomie MAP wykonuje się trzy zapisy trwające około 15 s i podaje średnią. Stosowana jest częstotliwość 8-12 MHz, a wzmocnienie jest ustawione tak wysoko, jak to możliwe, przy czym światło naczynia jest wolne od echa. Przepływ krwi oblicza się na podstawie zmierzonej prędkości krwi i średnicy naczynia, co oceniono za pomocą automatycznego oprogramowania do śledzenia ściany naczynia. CBF szacuje się jako dwukrotność sumy przepływu krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy kręgowej. Przepływ krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy kręgowej zostanie również skorygowany o wszelkie zmiany PaCO2 przy użyciu współczynnika 19%/kPa (niepublikowane wyniki badania „Mózgowy przepływ krwi podczas znieczulenia propofolem” NCT02951273).
• Utlenowanie mózgu i mięśnia naramiennego ocenia się za pomocą NIRS, umieszczając aparat emitujący i odbierający światło odpowiednio na czole i mięśniu naramiennym.
• Szybkość przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu ocenia się przezczaszkowym badaniem dopplerowskim, umieszczając sondę ultradźwiękową nad skronią.
• Do oceny rozmiaru źrenicy i reakcji na światło zostanie wykorzystana pupilometria neuroptyczna NPi-200.

Wartości są uśredniane przez 2 minuty. W ramach badania przeprowadzane jest założenie cewnika do żyły szyjnej wewnętrznej, ocena ultrasonograficzna i NIRS, pupilometria oraz pobranie krwi. Dane badawcze będą obejmować pomiary hemodynamiczne, dane fizjologiczne, podawanie leków, ustawienia respiratora oraz wyniki próbek krwi pobranych w ramach badania. Historia medyczna zostanie oceniona na podstawie karty pacjenta w odniesieniu do kryteriów włączenia i wyłączenia i będzie obejmowała wiek, płeć, wcześniejsze choroby, przyczynę zatrzymania krążenia, leczenie przedszpitalne i szpitalne. Informacje o śmierci pacjenta lub funkcji neurologicznej po wypisie ze szpitala zostaną zapisane w karcie medycznej.

Statystyka Wielkość próby: Minimalna klinicznie istotna różnica w przepływie krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej między ocenami przy MAP 65 i 95 mmHg jest szacowana na 15%. Obliczenia mocy wykazały, że co najmniej 16 pacjentów było potrzebnych do wykrycia różnicy w przepływie krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej o 15% odpowiadającej około 24 ml/min przy odchyleniu standardowym dla zmiany 31 ml/min w celu uzyskania 5% poziom istotności i moc 80%. Badanie obejmie 20 pacjentów.

Etyka Protokół badania (H-22000181) został zatwierdzony przez Regionalną Komisję Etyczną regionu Kopenhagi (De Videnskabsetiske Komiteer Region Hovedstaden, 0045 38666395, e-mail: vek@regionh.dk, Adres: Blegdamsvej 60. 1. sal opgang 94A11, DK-2100 Kopenhaga, Dania). Pacjenci są w stanie śpiączki, przez co nie mogą wyrazić świadomej zgody podczas rejestracji. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od osoby najbliższej oraz innego lekarza w szpitalu niezwiązanego z oddziałem kardiologicznym lub leczeniem pacjenta (opiekuna prawnego). Badanie zostanie przerwane, a pacjent wykluczony, w przypadku cofnięcia zgody przez osobę najbliższą lub opiekuna prawnego na udział w badaniu, gdy stan pacjenta nie pozwala na udział w badaniu lub istnieje podejrzenie powikłania związanego z do studia. Jeśli pacjent odzyska przytomność, zostanie poinformowany o badaniu i będzie musiał wyrazić świadomą zgodę, aby znaleźć się w zbiorze danych.

Pacjenci będą głęboko uspokojeni, dzięki czemu nie będą odczuwać żadnego dyskomfortu związanego z badaniem. Oceny za pomocą USG, NIRS i pupilometrii są pozbawione ryzyka. Umieszczenie cewnika w żyle szyjnej wewnętrznej wiąże się z niewielkim ryzykiem krwawienia i zakażenia. Badacze uważają, że krótkotrwały wzrost MAP do 80 i 95 mmHg nie zwiększa ryzyka. Badanie jest monitorowane przez Duńską Agencję Ochrony Danych.

Badacze nie mają konfliktu interesów.