Dose única de timoglobulina para indução em receptores de aloenxertos renais adultos

A terapia de indução, usando preparações de anticorpos policlonais ou monoclonais como agente imunossupressor adjuvante durante o período inicial do transplante, ajudou a diminuir significativamente a incidência de rejeição aguda. Na década de 1980, a rejeição aguda ocorria em aproximadamente 50% dos receptores de transplante renal. Na era atual do transplante, a combinação de agentes de indução potentes e agentes imunossupressores de manutenção recentemente disponíveis reduziu a taxa de rejeição aguda para menos de 20% na maioria dos centros de transplante. Nosso centro alcançou rotineiramente taxas de rejeição aguda de aproximadamente 5% usando um protocolo de indução padrão com o agente de anticorpo policlonal Timoglobulina.

Prevenir a rejeição aguda diminui significativamente a necessidade de re-hospitalização, a necessidade de biópsia diagnóstica do aloenxerto renal e a subsequente exposição a altas doses de corticosteroides e outros agentes imunossupressores. A ameaça de perda precoce do aloenxerto secundária à rejeição refratária ao tratamento ou lesão permanente e redução da sobrevida do enxerto após o tratamento de uma rejeição grave também é contornada.

As preparações de anticorpos policlonais são produzidas pela imunização de animais com linfócitos ou timócitos humanos. As preparações de anticorpos policlonais são aprovadas para o tratamento da rejeição aguda de aloenxertos renais, mas são rotineiramente usadas como agentes de indução e para prevenção de rejeição em todos os aloenxertos de órgãos sólidos. As preparações disponíveis comercialmente nos Estados Unidos são derivadas de equino/timócito (Atgam, Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) e derivadas de coelho/timócito (Timoglobulina, Genzyme, Cambridge, MA).

Pensa-se que as preparações derivadas de coelhos sejam potencialmente mais eficazes do que os produtos derivados de equinos. Estudos realizados neste centro de transplante renal demonstraram que Thymoglobulin tem eficácia superior em comparação com Atgam na prevenção de rejeição (1). Não apenas a taxa de rejeição aguda foi menor, mas a sobrevida do enxerto também foi melhor em 1 e 5 anos (1). [Hardinger, 2004 #18]. Este resultado foi atribuído em parte a uma linfopenia mais pronunciada e prolongada induzida por Timoglobulina (2).

A ampla especificidade dos agentes policlonais para sinalização celular múltipla e moléculas de adesão oferece uma vantagem teórica em comparação com os anticorpos monoclonais. Além de induzir uma linfopenia profunda e prolongada por lise dependente de complemento ou por opsonização e fagocitose, a ampla especificidade dos agentes de anticorpos policlonais afeta múltiplas moléculas co-estimuladoras e de adesão envolvidas em processos imunológicos mediados por anticorpos e células. Os efeitos nas moléculas de adesão, citocinas, quimiocinas e plaquetas podem ser críticos para a diminuição observada na incidência de função retardada do aloenxerto renal associada ao início da terapia com timoglobulina no intraoperatório (3). A prevenção da função retardada do enxerto também pode subsequentemente diminuir a incidência de rejeição aguda e prolongar a sobrevida do aloenxerto.

O uso de um agente de indução potente, como a timoglobulina, também permite a introdução tardia da imunossupressão de manutenção com inibidores da calcineurina no cenário pós-transplante imediato. A capacidade de retardar a introdução de doses terapêuticas de inibidores de calcineurina, quando necessário, também pode ajudar a diminuir a incidência de função retardada do enxerto e simplificar o manejo do paciente nesse período de tempo.

A timoglobulina tornou-se agora o agente policlonal preferencial usado para indução em transplante renal. Os dados anuais completos mais recentes do Registro Científico de Receptores de Transplante em 2003 indicaram que 70% de todos os receptores de transplante renal naquele ano receberam alguma forma de terapia de indução. Timoglobulina (34% dos pacientes) foi o agente mais comumente administrado, enquanto uma das duas preparações de anticorpos monoclonais disponíveis dirigidas contra o receptor de interleucina-2 (IL2-R) foi administrada a aproximadamente 35% dos receptores de transplante renal (4).

Quando a Timoglobulina é usada no tratamento da rejeição aguda, uma dose total de 10-12mg/kg é frequentemente administrada ao longo de vários dias (5). A dose ideal de timoglobulina que deve ser administrada para indução não é clara, embora um modelo primata sugira que uma dose equivalente humana total de aproximadamente 6 mg/kg possa ser apropriada (6). A maioria dos centros de transplante usando Timoglobulina para indução administra uma dose total de 6-10 mg/kg, administrada em intervalos variados (geralmente diariamente ou em dias alternados), com cada dose individual geralmente administrada de 1 a 1,5 mg/kg/dia durante aproximadamente seis horas . Nosso protocolo de indução padrão foi de 1,5 mg/kg/dia para um total de quatro doses (dose total de 6 mg/kg).

A capacidade de administrar Timoglobulina como uma única dose grande tem vários benefícios farmacoeconômicos potenciais. Esse protocolo de administração simplificaria os cuidados pós-transplante no hospital e permitiria a alta precoce do paciente. A economia de custos resultaria de uma internação hospitalar mais curta e custos de administração reduzidos associados a menos administrações intravenosas.

A administração de uma única infusão de grande dose de Timoglobulina tem sido usada na tentativa de induzir tolerância "prope" (latim para quase) ao aloenxerto (7). Neste estudo, que incluiu 50 receptores de aloenxerto renal, uma infusão de dose única de timoglobulina (5mg/kg) foi usada em conjunto com uma minimização acentuada da imunossupressão de manutenção. O protocolo de indução foi bem tolerado e a imunossupressão de manutenção consistiu em monoterapia com tacrolimo.

Outro estudo descreveu a administração de timoglobulina 5mg/kg/dia administrada em duas doses separadas (10mg/kg no total) em 39 receptores de aloenxertos renais (8). Uma dose foi administrada no dia do transplante e a dose subsequente no primeiro dia pós-transplante. Nenhum paciente deste estudo foi retirado devido a eventos adversos e a taxa de rejeição aguda foi de 6% com uma sobrevida de paciente e enxerto de 95% em um seguimento médio de 14,5 meses.

Anteriormente, realizamos um estudo de indução de timoglobulina de curta duração usando uma dose inicial de 3 mg/kg com doses subsequentes de 1,5 mg/kg nos dias pós-transplante um e dois (9). Este regime foi bem tolerado e resultou em uma baixa taxa de rejeição aguda de 5%, uma sobrevida do enxerto de um ano de 95% e alta hospitalar mais precoce em comparação com um protocolo de indução de timoglobulina de sete dias previamente padrão.

Assim, levantamos a hipótese de que uma dose única de Timoglobulina (6mg/kg), iniciada no intraoperatório e administrada ao longo de 24 horas, terá segurança e eficácia comparáveis ​​em comparação com nosso protocolo de indução padrão atual de quatro doses separadas de Timoglobulina 1,5mg/ kg (dose total 6mg/kg). A administração de dose única de Timoglobulina deve fornecer uma baixa taxa de rejeição aguda, uma baixa taxa de função retardada do enxerto, permitir a introdução tardia de inibidores de calcineurina, se indicado, e potencialmente permitir a alta precoce do paciente, consumindo menos recursos. Se este protocolo de indução de dose única demonstrar segurança e eficácia semelhantes ao nosso atual protocolo padrão de indução de quatro doses, ele poderá se tornar nosso padrão de atendimento. Este estudo também pode ser uma ponte para estudos subsequentes de determinação de dose para administração de dose única de timoglobulina e estudos comparativos subsequentes de dose única de timoglobulina com outros agentes de indução.

1. Brennan DC, Flavin K, Lowell JA, et al. Uma comparação randomizada e duplo-cega de Timoglobulina versus Atgam para terapia imunossupressora de indução em receptores adultos de transplante renal. Transplantation 1999;67(7):1011-1018.
2. Hardinger KL, Schnitzler MA, Miller B, et al. Acompanhamento de cinco anos de timoglobulina versus indução de ATGAM em transplante renal adulto. Transplantation 2004;78(1):136-141.
3. Goggins WC, Pascual MA, Powelson JA, et al. Um ensaio clínico prospectivo e randomizado de timoglobulina intraoperatória versus pós-operatória em receptores de transplante renal cadavérico adulto. Transplantation 2003;76(5):798-802.
4. Shapiro R, Young JB, Milford EL, et al. Imunossupressão: evolução na prática e tendências, 1993-2003. Am J Transplant 2005;5(4 Pt 2):874-886.
5. Gaber AO, First MR, Tesi RJ, et al. Resultados do ensaio clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico, de fase III de Thymoglobulin versus Atgam no tratamento de episódios agudos de rejeição do enxerto após transplante renal. Transplantation 1998;66(1):29-37.
6. Preville X, Flacher M, LeMauff B, et al. Mecanismos envolvidos na atividade imunossupressora da globulina antitimócito em um modelo primata não humano. Transplantation 2001;71(3):460-468.
7. Starzl TE, Murase N, Abu-Elmagd K, et al. Imunossupressão tolerogênica para transplante de órgãos. Lancet 2003;361(9368):1502-1510.
8. Uslu A, Nart A, Coker I, et al. Indução de dois dias com timoglobulina em transplante renal: riscos e benefícios. Transplant Proc 2004;36(1):76-79.
9. Agha IA, Rueda J, Alvarez A, et al. Imunossupressão de indução de curta duração com timoglobulina para receptores de transplante renal. Transplantation 2002;73(3):473-475.