Kerta-annos tymoglobuliini induktioon aikuisille munuaissiirteen saajille

Induktiohoito, jossa käytetään polyklonaalisia tai monoklonaalisia vasta-ainevalmisteita lisäaineena immunosuppressiivisena aineena alkusiirtojakson aikana, on auttanut vähentämään merkittävästi akuutin hylkimisreaktion ilmaantuvuutta. 1980-luvulla akuutti hyljintäreaktio tapahtui noin 50 %:lla munuaisensiirron saajista. Nykyisellä elinsiirron aikakaudella tehokkaiden induktioaineiden ja äskettäin saatavilla olevien ylläpito-immunosuppressiivisten aineiden yhdistelmä on vähentänyt akuutin hylkimisasteen alle 20 prosenttiin useimmissa elinsiirtokeskuksissa. Keskusmme on rutiininomaisesti saavuttanut noin 5 %:n akuutin hylkimisprosentin käyttämällä tavanomaista induktioprotokollaa polyklonaalisella vasta-aineaineella, Thymoglobuliinilla.

Akuutin hyljintäreaktion estäminen vähentää merkittävästi uudelleen sairaalahoidon tarvetta, diagnostisen munuaissiirteen biopsian tarvetta ja sitä seuraavaa altistumista suuriannoksisille kortikosteroideille ja muille immunosuppressiivisille aineille. Varhaisen allograftin katoamisen uhka, joka on seurausta hoidosta kestäneestä hylkimisreaktiosta tai pysyvästä vauriosta ja lyhentyneestä siirteen eloonjäämisestä vakavan hylkimisreaktion hoidon jälkeen, vältetään.

Polyklonaalisia vasta-ainevalmisteita tuotetaan immunisoimalla eläimiä ihmisen lymfosyyteillä tai tymosyyteillä. Polyklonaaliset vasta-ainevalmisteet on hyväksytty akuutin munuaissiirteen hylkimisreaktion hoitoon, mutta niitä käytetään rutiininomaisesti induktioaineina ja hyljintäreaktion ehkäisyssä kaikissa kiinteiden elinten allografteissa. Kaupallisesti saatavilla olevat valmisteet Yhdysvalloissa ovat hevosesta/tymosyyteistä johdettuja (Atgam, Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) ja kaniinista/tymosyyteistä johdettuja (Thymoglobulin, Genzyme, Cambridge, MA).

Kanista johdettujen valmisteiden uskotaan olevan potentiaalisesti tehokkaampia kuin hevosperäiset tuotteet. Tässä munuaisensiirtokeskuksessa tehdyt tutkimukset osoittivat, että tymoglobuliinilla on Atgamiin verrattuna parempi teho hyljintäreaktion ehkäisyssä (1). Sen lisäksi, että akuutti hyljintäaste oli pienempi, myös siirteen eloonjääminen oli parempi 1 ja 5 vuoden kohdalla (1). [Hardinger, 2004 #18]. Tämä tulos johtuu osittain selvemmästä ja pitkittyneestä lymfopeniasta, jonka tymoglobuliini aiheuttaa (2).

Polyklonaalisten aineiden laaja spesifisyys useille solujen signalointi- ja adheesiomolekyyleille tarjoaa teoreettisen edun verrattuna monoklonaalisiin vasta-aineisiin. Sen lisäksi, että polyklonaalisten vasta-aineaineiden laaja spesifisyys aiheuttaa syvän ja pitkittyneen lymfopenian komplementista riippuvaisen lyysin tai opsonisaation ja fagosytoosin kautta, se vaikuttaa useisiin kostimulatorisiin ja adheesio-molekyyleihin, jotka osallistuvat solu- ja vasta-ainevälitteisiin immuuniprosesseihin. Vaikutukset adheesimolekyyleihin, sytokiineihin, kemokiineihin ja verihiutaleisiin voivat olla kriittisiä tymoglobuliinihoidon aloittamiseen intraoperatiivisesti liittyvän munuaissiirteen toiminnan viivästymisen havaitsemiseksi (3). Siirteen toiminnan viivästymisen ehkäisy voi myös myöhemmin vähentää akuutin hylkimisreaktion ilmaantuvuutta ja pidentää allograftin eloonjäämisaikaa.

Tehokkaan induktioaineen, kuten tymoglobuliinin, käyttö mahdollistaa myös ylläpito-immunosuppression viivästyneen käyttöönoton kalsineuriinin estäjillä välittömästi siirron jälkeisessä ympäristössä. Kyky viivyttää kalsineuriinin estäjien terapeuttisten annosten käyttöönottoa tarvittaessa voi myös auttaa vähentämään siirteen toiminnan viivästymistä ja yksinkertaistaa potilaan hoitoa tänä aikana.

Tymoglobuliinista on nyt tullut edullinen polyklonaalinen aine, jota käytetään munuaisensiirron induktioon. Viimeisimmät täydelliset vuosittaiset tiedot Scientific Registry of Transplant Recipients -rekisteristä vuonna 2003 osoittivat, että 70 % kaikista munuaisensiirron saajista sai kyseisenä kalenterivuonna jonkinlaista induktiohoitoa. Tymoglobuliini (34 % potilaista) oli yleisimmin annettu lääke, kun taas toista kahdesta saatavilla olevasta interleukiini-2-reseptoria (IL2-R) vastaan ​​suunnatusta monoklonaalisesta vasta-ainevalmisteesta annettiin noin 35 %:lle munuaisensiirron saajista (4).

Kun Thymoglobuliinia käytetään akuutin hylkimisreaktion hoidossa, 10-12 mg/kg:n kokonaisannos annetaan usein useiden päivien aikana (5). Optimaalinen tymoglobuliiniannos, joka tulisi antaa induktioon, on epäselvä, vaikka kädellismallin mukaan ihmisen kokonaisannos, joka on noin 6 mg/kg, saattaa olla sopiva (6). Useimmat elinsiirtokeskukset, jotka käyttävät tymoglobuliinia induktioon, ovat antaneet kokonaisannoksen 6–10 mg/kg, annettuna vaihtelevin väliajoin (yleensä päivittäin tai joka toinen päivä), jolloin kukin yksittäinen annos on yleensä annettu 1–1,5 mg/kg/vrk noin kuuden tunnin aikana. . Vakioinduktioprotokollamme on ollut 1,5 mg/kg/vrk yhteensä neljälle annokselle (kokonaisannos 6 mg/kg).

Kykyllä ​​antaa tymoglobuliinia yhtenä suurena annoksena on useita mahdollisia farmakotaloudellisia etuja. Tämä antokäytäntö yksinkertaistaisi siirron jälkeistä hoitoa sairaalassa ja mahdollistaisi potilaan aikaisemman kotiutuksen. Kustannussäästöt syntyisivät sekä lyhyemmästä sairaalajaksosta että suonensisäisten annostelujen vähenemisestä.

Tymoglobuliinin kerta-annoksen infuusiota on käytetty yritettäessä saada aikaan "prope" (latinaksi melkein) allograftin sietokyky (7). Tässä tutkimuksessa, johon osallistui 50 munuaissiirteen saajaa, käytettiin kerta-annos infuusiota tymoglobuliinia (5 mg/kg) yhdessä ylläpitoimmunosuppression huomattavan minimoimisen kanssa. Induktioprotokolla oli hyvin siedetty, ja ylläpito-immunosuppressio koostui monoterapiasta takrolimuusilla.

Toisessa tutkimuksessa kuvattiin tymoglobuliinin antaminen 5 mg/kg/vrk kahtena erillisenä annoksena (10 mg/kg yhteensä) 39 munuaissiirteen vastaanottajalle (8). Yksi annos annettiin siirtopäivänä ja seuraava annos siirron jälkeisenä päivänä numero yksi. Yhtään potilasta tässä tutkimuksessa ei otettu pois haittatapahtumien vuoksi, ja akuutti hyljintäaste oli 6 %, ja potilaan ja siirteen eloonjäämisaste oli 95 % keskimääräisen 14,5 kuukauden seurannan aikana.

Olemme aiemmin suorittaneet lyhytkestoisen tymoglobuliinin induktiotutkimuksen käyttämällä aloitusannosta 3 mg/kg ja myöhempiä annoksia 1,5 mg/kg siirron jälkeisinä päivinä ensimmäisenä ja toisena (9). Tämä hoito-ohjelma oli hyvin siedetty ja johti alhaiseen akuuttiin hylkimisasteeseen, 5 %, yhden vuoden siirteen eloonjäämiseen 95 % ja aikaisempaan sairaalahoitoon verrattuna aiemmin tavalliseen seitsemän päivän tymoglobuliinin induktioprotokollaan.

Näin ollen oletamme, että yhdellä tymoglobuliiniannoksella (6 mg/kg), joka aloitetaan intraoperatiivisesti ja annetaan 24 tunnin aikana, on vertailukelpoinen turvallisuus ja tehokkuus verrattuna nykyiseen vakioinduktioprotokollaamme, jossa on neljä erillistä Thymoglobulin 1,5 mg/ -annosta. kg (kokonaisannos 6 mg/kg). Thymoglobuliinin kerta-annoksen pitäisi saada aikaan alhainen akuutti hylkimisreaktio, alhainen viivästynyt siirteen toiminta, mahdollistaa kalsineuriinin estäjien viivästynyt käyttöönotto tarvittaessa ja mahdollisesti mahdollistaa potilaan varhainen kotiuttaminen kuluttaen samalla vähemmän resursseja. Jos tämä yhden annoksen induktioprotokolla osoittaa samanlaista turvallisuutta ja tehoa kuin nykyinen standardi neljän annoksen induktioprotokollamme, siitä voi tulla hoidon standardimme. Tämä tutkimus voi myös olla silta myöhempiin annosmääritystutkimuksiin kerta-annoksen tymoglobuliinin antamisesta ja myöhemmistä vertailututkimuksista kerta-annoksen tymoglobuliinista muihin induktioaineisiin.

1. Brennan DC, Flavin K, Lowell JA et ai. Thymoglobuliinin ja Atgamin satunnaistettu kaksoissokkoutettu vertailu immunosuppressiivisessa induktiohoidossa aikuisilla munuaisensiirtopotilailla. Transplantation 1999;67(7):1011-1018.
2. Hardinger KL, Schnitzler MA, Miller B, et ai. Tymoglobuliinin viiden vuoden seuranta verrattuna ATGAM-induktioon aikuisen munuaisensiirrossa. Transplantation 2004;78(1):136-141.
3. Goggins WC, Pascual MA, Powelson JA, et ai. Prospektiivinen, satunnaistettu kliininen tutkimus intraoperatiivisesta ja postoperatiivisesta tymoglobuliinista aikuisilla ruumiinsiirron saajilla. Transplantation 2003;76(5):798-802.
4. Shapiro R, Young JB, Milford EL, et ai. Immunosuppressio: evoluutio käytännössä ja suuntaukset, 1993-2003. Am J Transplant 2005; 5 (4 Pt 2): 874-886.
5. Gaber AO, First MR, Tesi RJ, et ai. Tulokset kaksoissokkoutetusta, satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta Thymoglobulin vs. Atgam akuuttien siirteen hylkimisjaksojen hoidossa munuaisensiirron jälkeen. Transplantation 1998;66(1):29-37.
6. Preville X, Flacher M, LeMauff B, et ai. Mekanismit, jotka liittyvät antitymosyyttiglobuliinin immunosuppressiiviseen aktiivisuuteen ei-ihmiskädellisen mallissa. Transplantation 2001;71(3):460-468.
7. Starzl TE, Murase N, Abu-Elmagd K, et ai. Tolerogeeninen immunosuppressio elinsiirtoja varten. Lancet 2003;361(9368):1502-1510.
8. Uslu A, Nart A, Coker I, et ai. Kahden päivän induktio tymoglobuliinilla munuaisensiirrossa: riskit ja hyödyt. Transplant Proc 2004;36(1):76-79.
9. Agha IA, Rueda J, Alvarez A, et ai. Lyhytkestoinen induktioimmunosuppressio tymoglobuliinilla munuaisensiirron saajille. Transplantation 2002;73(3):473-475.