Angiotensina II Antagonismo do TGF-Beta 1

O fator transformador de crescimento beta 1 (TGF-beta 1) é um potente indutor da produção de matriz extracelular e da fibrogênese e tem sido associado à ocorrência de complicações micro e macrovasculares diabéticas. Vários estudos in vitro e in vivo implicaram o TGF-beta 1 na patogênese da doença renal diabética. Experimentos recentes em animais e in vitro demonstraram que os inibidores da ECA e os antagonistas dos receptores da angiotensina II (AT-II), incluindo a candesartana, diminuem a síntese e secreção de TGF-beta 1 renal e previnem o desenvolvimento de glomeruloesclerose, fibrose intersticial e disfunção renal progressiva . Esses efeitos protetores parecem não estar relacionados aos efeitos anti-hipertensivos dos agentes.

Dados limitados em humanos apoiaram esses achados em pacientes com nefropatia diabética. Um estudo humano recente com o antagonista do receptor AT-II losartan demonstrou que a capacidade de corrigir a microalbuminúria foi independente do controle da pressão arterial e correlacionada com a normalização dos níveis circulantes de TGF-beta 1. Os resultados foram ainda apoiados pela observação de que os marcadores do metabolismo do colágeno tipo 1 foram normalizados em hipertensos nos quais o TGF-beta 1 foi normalizado com o tratamento, mas permaneceu inalterado nos demais hipertensos, apesar do controle da pressão arterial. Tais achados são consistentes com a recente observação de que o antagonista do receptor AT-II, irbesartan, é renoprotetor independentemente de seu efeito redutor da pressão arterial em pacientes com diabetes tipo 2 e microalbuminúria.

O uso de inibidores da ECA e antagonistas do receptor AT-II como meio de reduzir a progressão da fibrose renal está se tornando cada vez mais difundido. As recomendações de dosagem para atingir esse objetivo não são claras, levando alguns especialistas a perguntar se o TGF-beta 1, em vez da pressão arterial, deve ser um alvo terapêutico. Embora não verificados em condições crônicas, estudos anteriores de curto prazo com o antagonista AT-II candesartan demonstraram a existência de diferentes relações dose-resposta para a pressão arterial, fluxo plasmático renal e atividade da renina plasmática. É provável que também existam diferenças na relação dose-resposta entre os parâmetros mencionados (principalmente a pressão arterial) e o TGF-beta 1. Em pacientes diabéticos tipo 1 tratados com captopril, foi demonstrada uma relação entre a alteração percentual no TGF-beta 1 plasmático e o declínio percentual na TFG. Em outro estudo de 21 pacientes com uma TFG basal de <75 ml/min, houve uma correlação impressionante entre a redução induzida por captopril no TGF-beta 1 sérico e a alteração de 2 anos na TFG (r = -0,73, p = 0,0001). Esta última observação é particularmente importante para demonstrar que a relação entre o TGF-beta 1 e a taxa de declínio da função renal pode ser modificada por meio de intervenção farmacológica.

A faixa de dosagem para candesartan de acordo com a bula aprovada pela FDA é de 4 a 32 mg por dia, ajustada com base na resposta da pressão arterial. Não se sabe se a dose que efetivamente reduz a pressão arterial é suficiente para suprimir as concentrações urinárias de TGF-beta 1. Na ausência de dados, muitos especialistas já estão sugerindo doses maiores do que o necessário para controlar a hipertensão. Incluir uma dose máxima de candesartan 64 mg em um esquema de titulação de dose será importante para ajudar a resolver esse problema. Além disso, não está claro se a relação dose/concentração - efeito de candesartana para TGF-beta 1 e pressão arterial são diferentes. Informações sobre a relação entre a dose de candesartana e o efeito nas concentrações urinárias de TGF-beta 1 em pacientes com nefropatia diabética seriam valiosas para adaptar a terapia e aumentar nossa compreensão do uso ideal de agentes que modulam o sistema renina-angiotensina.

Dados recentes em modelos experimentais de diabetes indicam que o sistema renina angiotensina interage com os produtos finais de glicação avançada (AGEs) para produzir dano renal no diabetes. A inibição da ECA em ratos diabéticos reduziu o acúmulo circulante e renal de AGEs, possivelmente pelo aumento da expressão do receptor solúvel para AGEs. Em um modelo de normoglicemia em ratos com infusão de AGE, observou-se aumento da expressão renal de componentes do sistema renina angiotensina juntamente com alterações estruturais semelhantes àquelas em modelos diabéticos. A ativação do sistema renina angiotensina e as alterações estruturais renais foram revertidas pela valsartana. Portanto, a modulação dos AGEs também pode ser um importante mecanismo de proteção renal pela inibição do sistema renina angiotensina no diabetes. Esta hipótese é inexplorada em humanos. Um subestudo exploratório avaliará se a candesartana reduz a excreção urinária de carboximetillisina, um AGE proeminente, em pacientes com nefropatia diabética.

Objetivos e hipóteses do estudo:

O objetivo geral deste estudo é fornecer informações que irão melhorar a saúde renal em pacientes com diabetes. Em uma população de pacientes com diabetes tipo 2, nefropatia e hipertensão, as seguintes hipóteses serão testadas:

1. Alterações nos parâmetros de pressão arterial, TGF-beta 1 urinário, AT-II sérico e albumina urinária demonstram correlação com alterações na dose crônica de candesartan e nas concentrações séricas.
2. As curvas de resposta à dose e concentração de candesartana para PA e TGF-beta 1 urinário são significativamente diferentes e não são preditivas uma da outra.
3. O tratamento com candesartana reduzirá a excreção urinária de carboximetillisina.