Angiotensin II Antagonismus TGF-Beta 1

Transformující růstový faktor-beta 1 (TGF-beta 1) je silným induktorem produkce extracelulární matrice a fibrogeneze a je spojován s výskytem diabetických mikro- a makrovaskulárních komplikací. Několik studií in vitro a in vivo ukázalo, že TGF-beta 1 je zapojen do patogeneze diabetického onemocnění ledvin. Nedávné experimenty na zvířatech a in vitro ukázaly, že ACE inhibitory a antagonisté receptoru angiotenzinu II (AT-II), včetně kandesartanu, snižují syntézu a sekreci renálního TGF-beta 1 a zabraňují rozvoji glomerulosklerózy, intersticiální fibrózy a progresivní renální dysfunkce. . Zdá se, že tyto ochranné účinky nesouvisejí s antihypertenzními účinky látek.

Omezené údaje u lidí podpořily tato zjištění u pacientů s diabetickou nefropatií. Nedávná studie na lidech s antagonistou receptoru AT-II losartanem prokázala, že schopnost korigovat mikroalbuminurii byla nezávislá na kontrole krevního tlaku a korelovala s normalizací cirkulujících hladin TGF-beta 1. Výsledky byly dále podpořeny pozorováním, že markery metabolismu kolagenu typu 1 byly normalizovány u hypertoniků, u kterých byl TGF-beta 1 normalizován léčbou, ale zůstal nezměněn u zbývajících hypertoniků navzdory kontrole krevního tlaku. Tato zjištění jsou v souladu s nedávným pozorováním, že antagonista receptoru AT-II irbesartan má renoprotektivní účinek nezávisle na jeho účinku na snížení krevního tlaku u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií.

Použití ACE-inhibitorů a antagonistů receptoru AT-II jako prostředku ke snížení progrese renální fibrózy je stále rozšířenější. Doporučení ohledně dávkování k dosažení tohoto cíle jsou nejasná, což vede některé odborníky k otázce, zda by terapeutickým cílem neměl být TGF-beta 1 spíše než krevní tlak. Ačkoli to nebylo ověřeno za chronických stavů, předchozí krátkodobé studie s antagonistou AT-II kandesartanem prokázaly, že existují různé vztahy mezi dávkou a odezvou pro krevní tlak, průtok plazmy ledvinami a aktivitu plazmatického reninu. Je pravděpodobné, že mezi výše uvedenými parametry (zejména krevním tlakem) a faktorem TGF-beta 1 existují také rozdíly ve vztahu dávka-odpověď. U pacientů s diabetem 1. typu léčených kaptoprilem byl prokázán vztah mezi procentuální změnou plazmatického TGF-beta 1 a procentem poklesu GFR. V jiné studii s 21 pacienty s výchozí hodnotou GFR < 75 ml/min byla nápadná korelace mezi kaptoprilem indukovaným snížením sérového TGF-beta 1 a 2letou změnou GFR (r = -0,73, p = 0,0001). Toto poslední pozorování je zvláště důležité při demonstraci toho, že vztah mezi TGF-beta 1 a rychlostí poklesu funkce ledvin lze modifikovat farmakologickou intervencí.

Rozsah dávkování pro kandesartan podle příbalového letáku schváleného FDA je 4 až 32 mg denně, upravený na základě reakce krevního tlaku. Není známo, zda dávka, která účinně snižuje krevní tlak, je dostatečná k potlačení koncentrací TGF-beta 1 v moči. Vzhledem k nedostatku údajů již mnoho odborníků navrhuje dávky vyšší, než je potřeba ke kontrole hypertenze. K vyřešení tohoto problému bude důležité zahrnutí maximální dávky kandesartanu 64 mg do schématu titrace dávky. Dále není jasné, zda vztah dávka/koncentrace kandesartanu - účinek pro TGF-beta 1 a krevní tlak nejsou podobné. Informace týkající se vztahu mezi dávkou kandesartanu a účinkem na koncentrace TGF-beta 1 v moči u pacientů s diabetickou nefropatií by byly cenné pro přizpůsobení terapie a pro lepší pochopení optimálního použití látek, které modulují renin-angiotensinový systém.

Nedávná data v experimentálních modelech diabetu naznačují, že renin angiotensinový systém interaguje s pokročilými glykačními koncovými produkty (AGE) za vzniku poškození ledvin u diabetu. Inhibice ACE u diabetických potkanů ​​snížila cirkulující a renální akumulaci AGEs, pravděpodobně zvýšením exprese rozpustného receptoru pro AGEs. Na potkaním modelu normoglykémie s infuzí AGE byla pozorována zvýšená ledvinová exprese složek renin angiotensinového systému spolu se strukturálními změnami podobnými těm u diabetických modelů. Aktivace renin-angiotenzinového systému a strukturální změny ledvin byly zvráceny valsartanem. Proto modulace AGE může být také důležitým mechanismem ochrany ledvin inhibicí systému renin-angiotensin u diabetu. Tato hypotéza je u lidí neprozkoumaná. Průzkumná dílčí studie posoudí, zda kandesartan snižuje u pacientů s diabetickou nefropatií vylučování karboxymethyllysinu močí, což je významný AGE.

Cíle studie a hypotézy:

Celkovým cílem této studie je poskytnout informace, které zlepší zdraví ledvin u pacientů s diabetem. V populaci pacientů s diabetem 2. typu, nefropatií a hypertenzí budou testovány následující hypotézy:

1. Změny parametrů krevního tlaku, TGF-beta 1 v moči, AT-II v séru a albuminu v moči prokazují korelaci se změnami v chronické dávce kandesartanu a sérových koncentracích.
2. Křivky odpovědi na dávku a koncentraci kandesartanu pro BP a TGF-beta 1 v moči jsou významně odlišné a vzájemně se nepředpovídají.
3. Léčba kandesartanem sníží vylučování karboxymethyllysinu močí.