Angiotensin II-antagonisme af TGF-Beta 1

Transformerende vækstfaktor-beta 1 (TGF-beta 1) er en potent inducer af ekstracellulær matrixproduktion og fibrogenese og er blevet forbundet med forekomsten af ​​diabetiske mikro- og makrovaskulære komplikationer. Adskillige in vitro og in vivo undersøgelser har impliceret TGF-beta 1 i patogenesen af ​​diabetisk nyresygdom. Nylige dyre- og in vitro-forsøg har vist, at ACE-hæmmere og angiotensin II (AT-II) receptorantagonister, herunder candesartan, nedsætter syntesen og sekretionen af ​​renal TGF-beta 1 og forhindrer udviklingen af ​​glomerulosklerose, interstitiel fibrose og progressiv nyredysfunktion . Disse beskyttende virkninger synes ikke at være relateret til de antihypertensive virkninger af midlerne.

Begrænsede data fra mennesker har understøttet disse fund hos patienter med diabetisk nefropati. Et nyligt menneskeligt studie med AT-II-receptorantagonisten losartan viste, at evnen til at korrigere mikroalbuminuri var uafhængig af blodtrykskontrol og korrelerede med normalisering af cirkulerende niveauer af TGF-beta 1. Resultaterne blev yderligere understøttet af den observation, at markører for kollagen type 1 metabolisme blev normaliseret hos hypertensive patienter, hvor TGF-beta 1 blev normaliseret med behandling, men forblev uændret i de resterende hypertensive patienter på trods af blodtrykskontrol. Sådanne fund stemmer overens med den nylige observation af, at AT-II-receptorantagonisten irbesartan er genbeskyttende uafhængigt af dens blodtrykssænkende effekt hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri.

Anvendelsen af ​​ACE-hæmmere og AT-II-receptorantagonister som et middel til at reducere progression af nyrefibrose bliver stadig mere udbredt. Doseringsanbefalinger for at nå dette mål er uklare, hvilket får nogle eksperter til at spørge, om TGF-beta 1 snarere end blodtryk bør være et terapeutisk mål. Selvom det ikke er verificeret under kroniske tilstande, har tidligere korttidsstudier med AT-II-antagonisten candesartan vist, at der eksisterer forskellige dosis-respons-forhold for blodtryk, nyreplasmaflow og plasmareninaktivitet. Det er sandsynligt, at der også er forskelle mellem dosis-responsforhold mellem de førnævnte parametre (især blodtryk) og TGF-beta 1. Hos type 1-diabetespatienter behandlet med captopril blev der påvist en sammenhæng mellem procentvis ændring i plasma TGF-beta 1 og procentvis fald i GFR. I en anden undersøgelse af 21 patienter med en baseline GFR på <75 ml/min var der en slående sammenhæng mellem den captopril-inducerede reduktion i serum TGF-beta 1 og 2-års ændring i GFR (r = -0,73, p = 0,0001). Denne sidstnævnte observation er særlig vigtig for at demonstrere, at forholdet mellem TGF-beta 1 og hastigheden af ​​fald i nyrefunktionen kan modificeres gennem farmakologisk intervention.

Dosisområdet for candesartan ifølge den FDA-godkendte indlægsseddel er 4 til 32 mg dagligt, justeret baseret på blodtryksrespons. Hvorvidt den dosis, der effektivt sænker blodtrykket, er tilstrækkelig til at undertrykke urin TGF-beta 1 koncentrationer er ukendt. I mangel af data foreslår mange eksperter allerede doser højere end nødvendigt for at kontrollere hypertension. At inkludere en maksimal dosis candesartan 64 mg i et dosistitreringsskema vil være vigtigt for at hjælpe med at løse dette problem. Det er endvidere uklart, om candesartan dosis/koncentration-effekt forholdet for TGF-beta 1 og blodtryk er uens. Oplysninger om forholdet mellem candesartan-dosis og virkning på TGF-beta 1-koncentrationer i urinen hos patienter med diabetisk nefropati ville være værdifuld til at skræddersy behandlingen og øge vores forståelse af den optimale brug af midler, der modulerer renin-angiotensin-systemet.

Nylige data i eksperimentelle diabetesmodeller indikerer, at renin-angiotensin-systemet interagerer med avancerede glycation-slutprodukter (AGE'er) for at producere nyreskade ved diabetes. ACE-hæmning hos diabetiske rotter reducerede cirkulerende og renal akkumulering af AGE'er, muligvis ved at øge ekspressionen af ​​den opløselige receptor for AGE'er. I en rottemodel for normoglykæmi med AGE-infusion blev der observeret øget nyreekspression af renin-angiotensinsystemkomponenter sammen med strukturelle ændringer svarende til dem i diabetiske modeller. Aktivering af renin-angiotensinsystemet og nyrestrukturelle ændringer blev vendt af valsartan. Derfor kan modulering af AGE'er også være en vigtig mekanisme til nyrebeskyttelse ved hæmning af renin-angiotensin-systemet ved diabetes. Denne hypotese er uudforsket hos mennesker. Et eksplorativt delstudie vil vurdere, om candesartan reducerer urinudskillelsen af ​​carboxymethyllysin, en fremtrædende AGE, hos patienter med diabetisk nefropati.

Studiemål og hypoteser:

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at give information, der vil forbedre nyresundheden hos patienter med diabetes. I en population af patienter med type 2-diabetes, nefropati og hypertension vil følgende hypoteser blive testet:

1. Ændringer i parametre for blodtryk, urin TGF-beta 1, serum AT-II og urinalbumin viser korrelation med ændringer i kronisk candesartan dosis og serumkoncentrationer.
2. Candesartan-dosis- og koncentrationsresponskurverne for BP og urin-TGF-beta 1 er signifikant forskellige og forudsiger ikke hinanden.
3. Candesartanbehandling vil reducere urinudskillelsen af ​​carboxymethyllysin.