Angiotensin-II-Antagonismus von TGF-Beta 1

Der transformierende Wachstumsfaktor Beta 1 (TGF-Beta 1) ist ein starker Induktor der extrazellulären Matrixproduktion und der Fibrogenese und wurde mit dem Auftreten diabetischer mikro- und makrovaskulärer Komplikationen in Verbindung gebracht. Mehrere In-vitro- und In-vivo-Studien haben TGF-beta 1 mit der Pathogenese diabetischer Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Jüngste Tier- und In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass ACE-Hemmer und Angiotensin-II-(AT-II)-Rezeptorantagonisten, einschließlich Candesartan, die Synthese und Sekretion von renalem TGF-beta 1 verringern und die Entwicklung von Glomerulosklerose, interstitieller Fibrose und fortschreitender Nierenfunktionsstörung verhindern . Diese Schutzwirkungen scheinen in keinem Zusammenhang mit der blutdrucksenkenden Wirkung der Wirkstoffe zu stehen.

Begrenzte Daten beim Menschen haben diese Ergebnisse bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gestützt. Eine kürzlich durchgeführte Humanstudie mit dem AT-II-Rezeptorantagonisten Losartan zeigte, dass die Fähigkeit zur Korrektur von Mikroalbuminurie unabhängig von der Blutdruckkontrolle war und mit der Normalisierung der zirkulierenden TGF-beta-1-Spiegel korrelierte. Die Ergebnisse wurden außerdem durch die Beobachtung gestützt, dass sich die Marker des Kollagen-Typ-1-Metabolismus bei Hypertonikern normalisierten, bei denen sich TGF-beta 1 durch die Behandlung normalisierte, bei den übrigen Hypertonikern jedoch trotz Blutdruckkontrolle unverändert blieben. Solche Ergebnisse stehen im Einklang mit der jüngsten Beobachtung, dass der AT-II-Rezeptorantagonist Irbesartan unabhängig von seiner blutdrucksenkenden Wirkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie renoprotektiv ist.

Der Einsatz von ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorantagonisten als Mittel zur Verlangsamung des Fortschreitens der Nierenfibrose wird immer weiter verbreitet. Dosierungsempfehlungen zur Erreichung dieses Ziels sind unklar, was einige Experten zu der Frage veranlasst, ob TGF-beta 1 anstelle des Blutdrucks ein therapeutisches Ziel sein sollte. Obwohl unter chronischen Bedingungen nicht verifiziert, haben frühere Kurzzeitstudien mit dem AT-II-Antagonisten Candesartan unterschiedliche Dosis-Wirkungs-Beziehungen für den Blutdruck, den renalen Plasmafluss und die Plasma-Renin-Aktivität gezeigt. Es ist wahrscheinlich, dass auch zwischen den oben genannten Parametern (insbesondere dem Blutdruck) und TGF-beta 1 Unterschiede in der Dosis-Wirkungs-Beziehung bestehen. Bei Typ-1-Diabetikern, die mit Captopril behandelt wurden, wurde ein Zusammenhang zwischen der prozentualen Veränderung des Plasma-TGF-beta 1 und dem prozentualen Rückgang der GFR nachgewiesen. In einer anderen Studie mit 21 Patienten mit einer Ausgangs-GFR von <75 ml/min gab es eine auffällige Korrelation zwischen der Captopril-induzierten Verringerung des Serum-TGF-beta 1 und der 2-Jahres-Änderung der GFR (r = -0,73, p =0,0001). Diese letzte Beobachtung ist besonders wichtig, um zu zeigen, dass die Beziehung zwischen TGF-beta 1 und der Geschwindigkeit des Rückgangs der Nierenfunktion durch pharmakologische Interventionen verändert werden kann.

Der Dosierungsbereich für Candesartan beträgt laut der von der FDA zugelassenen Packungsbeilage 4 bis 32 mg täglich, angepasst an die Reaktion des Blutdrucks. Ob die Dosis, die den Blutdruck wirksam senkt, ausreicht, um die TGF-beta-1-Konzentration im Urin zu unterdrücken, ist unbekannt. Da keine Daten vorliegen, schlagen viele Experten bereits höhere Dosen vor, als zur Kontrolle des Bluthochdrucks erforderlich sind. Um dieses Problem zu lösen, ist es wichtig, eine maximale Dosis von 64 mg Candesartan in ein Dosistitrationsschema einzubeziehen. Darüber hinaus ist unklar, ob die Candesartan-Dosis/Konzentration-Wirkungsbeziehung für TGF-beta 1 und den Blutdruck unterschiedlich ist. Informationen über den Zusammenhang zwischen der Candesartan-Dosis und der Wirkung auf die TGF-Beta-1-Konzentration im Urin bei Patienten mit diabetischer Nephropathie wären wertvoll für die maßgeschneiderte Therapie und die Verbesserung unseres Verständnisses für den optimalen Einsatz von Wirkstoffen, die das Renin-Angiotensin-System modulieren.

Aktuelle Daten aus experimentellen Diabetesmodellen deuten darauf hin, dass das Renin-Angiotensin-System mit fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs) interagiert, um bei Diabetes Nierenschäden hervorzurufen. Die ACE-Hemmung bei diabetischen Ratten verringerte die zirkulierende und renale Akkumulation von AGEs, möglicherweise durch eine erhöhte Expression des löslichen Rezeptors für AGEs. In einem Rattenmodell für Normoglykämie mit AGE-Infusion wurde eine erhöhte Nierenexpression von Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems zusammen mit strukturellen Veränderungen beobachtet, die denen in Diabetikermodellen ähnelten. Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die strukturellen Veränderungen der Nieren wurden durch Valsartan rückgängig gemacht. Daher kann die Modulation von AGEs auch ein wichtiger Mechanismus des Nierenschutzes durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems bei Diabetes sein. Diese Hypothese ist beim Menschen unerforscht. In einer explorativen Teilstudie wird untersucht, ob Candesartan die Urinausscheidung von Carboxymethyllysin, einem wichtigen AGE, bei Patienten mit diabetischer Nephropathie verringert.

Studienziele und Hypothesen:

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, Informationen bereitzustellen, die die Nierengesundheit bei Patienten mit Diabetes verbessern. In einer Population von Patienten mit Typ-2-Diabetes, Nephropathie und Bluthochdruck werden die folgenden Hypothesen getestet:

1. Änderungen der Parameter Blutdruck, TGF-beta 1 im Urin, AT-II im Serum und Albumin im Urin zeigen einen Zusammenhang mit Änderungen der chronischen Candesartan-Dosis und der Serumkonzentrationen.
2. Die Candesartan-Dosis- und Konzentrations-Reaktionskurven für Blutdruck und TGF-beta 1 im Urin unterscheiden sich deutlich und lassen sich nicht voneinander vorhersagen.
3. Die Behandlung mit Candesartan verringert die Ausscheidung von Carboxymethyllysin im Urin.