Angiotensin II-antagonism av TGF-Beta 1

Transformerande tillväxtfaktor-beta 1 (TGF-beta 1) är en potent inducerare av extracellulär matrisproduktion och fibrogenes och har associerats med förekomsten av diabetiska mikro- och makrovaskulära komplikationer. Flera studier in vitro och in vivo har implicerat TGF-beta 1 i patogenesen av diabetisk njursjukdom. Nyligen genomförda djur- och in vitro-experiment har visat att ACE-hämmare och angiotensin II (AT-II) receptorantagonister, inklusive kandesartan, minskar syntesen och utsöndringen av renal TGF-beta 1 och förhindrar utvecklingen av glomeruloskleros, interstitiell fibros och progressiv njurdysfunktion . Dessa skyddande effekter verkar inte vara relaterade till de antihypertensiva effekterna av medlen.

Begränsade data från människor har stött dessa fynd hos patienter med diabetisk nefropati. En nyligen genomförd studie på människa med AT-II-receptorantagonisten losartan visade att förmågan att korrigera mikroalbuminuri var oberoende av blodtryckskontroll och korrelerade med normalisering av cirkulerande nivåer av TGF-beta 1. Resultaten stöddes ytterligare av observationen att markörer för kollagen typ 1-metabolism normaliserades hos hypertensiva patienter hos vilka TGF-beta 1 normaliserades med behandling men förblev oförändrade i de återstående hypertensiva patienterna trots blodtryckskontroll. Sådana fynd överensstämmer med den senaste observationen att AT-II-receptorantagonisten irbesartan är återbeskyddande oberoende av dess blodtryckssänkande effekt hos patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri.

Användningen av ACE-hämmare och AT-II-receptorantagonister som ett sätt att minska progressionen av njurfibros blir allt mer utbredd. Dosrekommendationer för att uppnå detta mål är oklara, vilket får vissa experter att fråga sig om TGF-beta 1 snarare än blodtryck bör vara ett terapeutiskt mål. Även om de inte har verifierats under kroniska tillstånd, har tidigare korttidsstudier med AT-II-antagonisten kandesartan visat att det finns olika dos-responssamband för blodtryck, renalt plasmaflöde och plasmareninaktivitet. Det är troligt att skillnader mellan dos-responssambandet också existerar mellan de ovannämnda parametrarna (särskilt blodtryck) och TGF-beta 1. Hos patienter med typ 1-diabetes som behandlats med kaptopril påvisades ett samband mellan procentuell förändring i plasma TGF-beta 1 och procentuell minskning av GFR. I en annan studie av 21 patienter med en baslinje-GFR på <75 ml/min fanns en slående korrelation mellan den kaptopril-inducerade minskningen av serum-TGF-beta 1 och 2-årsförändring av GFR (r = -0,73, p = 0,0001). Denna senare observation är särskilt viktig för att visa att sambandet mellan TGF-beta 1 och hastigheten för nedgång i njurfunktion kan modifieras genom farmakologisk intervention.

Dosintervallet för kandesartan enligt den av FDA godkända bipacksedeln är 4 till 32 mg dagligen, justerad baserat på blodtryckssvar. Huruvida dosen som effektivt sänker blodtrycket är tillräcklig för att undertrycka TGF-beta 1-koncentrationer i urinen är okänt. I avsaknad av data föreslår många experter redan högre doser än vad som behövs för att kontrollera hypertoni. Att inkludera en maximal dos av kandesartan 64 mg i ett dostitreringsschema kommer att vara viktigt för att lösa detta problem. Vidare är det oklart om förhållandet kandesartan dos/koncentration - effekt för TGF-beta 1 och blodtryck är olika. Information om sambandet mellan dos av candesartan och effekt på TGF-beta 1-koncentrationer i urinen hos patienter med diabetisk nefropati skulle vara värdefull för att skräddarsy behandlingen och förbättra vår förståelse för optimal användning av medel som modulerar renin-angiotensinsystemet.

Nyligen genomförda data från experimentella modeller för diabetes indikerar att renin-angiotensinsystemet interagerar med avancerade slutprodukter för glykation (AGE) för att producera njurskador vid diabetes. ACE-hämning hos diabetiska råttor minskade cirkulerande och renal ackumulering av AGE, möjligen genom att öka uttrycket av den lösliga receptorn för AGE. I en råttmodell av normoglykemi med AGE-infusion observerades ökat njurexpression av renin-angiotensinsystemkomponenter tillsammans med strukturella förändringar liknande de i diabetiska modeller. Aktivering av renin-angiotensinsystemet och njurstrukturella förändringar vändes av valsartan. Därför kan modulering av AGE också vara en viktig mekanism för njurskydd genom hämning av renin-angiotensinsystemet vid diabetes. Denna hypotes är outforskad hos människor. En explorativ delstudie kommer att bedöma om kandesartan minskar urinutsöndringen av karboximetyllysin, en framträdande AGE, hos patienter med diabetisk nefropati.

Studiemål och hypoteser:

Det övergripande målet med denna studie är att tillhandahålla information som kommer att förbättra njurhälsa hos patienter med diabetes. I en population av patienter med typ 2-diabetes, nefropati och hypertoni kommer följande hypoteser att testas:

1. Förändringar i parametrar för blodtryck, urin-TGF-beta 1, serum AT-II och urinalbumin visar korrelation med förändringar i kronisk candesartan-dos och serumkoncentrationer.
2. Kandesartandos- och koncentrationsresponskurvorna för BP och urin-TGF-beta 1 är signifikant olika och förutsäger inte varandra.
3. Behandling med kandesartan kommer att minska urinutsöndringen av karboximetyllysin.