Antagonismo dell'angiotensina II del TGF-Beta 1

Il fattore di crescita trasformante-beta 1 (TGF-beta 1) è un potente induttore della produzione di matrice extracellulare e della fibrogenesi ed è stato associato all'insorgenza di complicanze micro e macrovascolari diabetiche. Diversi studi in vitro e in vivo hanno implicato TGF-beta 1 nella patogenesi della malattia renale diabetica. Recenti esperimenti su animali e in vitro hanno dimostrato che gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AT-II), compreso il candesartan, riducono la sintesi e la secrezione del TGF-beta 1 renale e prevengono lo sviluppo di glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e disfunzione renale progressiva . Questi effetti protettivi sembrano non essere correlati agli effetti antiipertensivi degli agenti.

Dati limitati nell'uomo hanno supportato questi risultati in pazienti con nefropatia diabetica. Un recente studio sull'uomo con l'antagonista del recettore AT-II losartan ha dimostrato che la capacità di correggere la microalbuminuria era indipendente dal controllo della pressione arteriosa e correlata con la normalizzazione dei livelli circolanti di TGF-beta 1. I risultati sono stati ulteriormente supportati dall'osservazione che i marcatori del metabolismo del collagene di tipo 1 sono stati normalizzati negli ipertesi in cui il TGF-beta 1 è stato normalizzato con il trattamento ma sono rimasti inalterati nei restanti ipertesi nonostante il controllo della pressione arteriosa. Tali risultati sono coerenti con la recente osservazione che l'antagonista del recettore AT-II irbesartan è renoprotettivo indipendentemente dal suo effetto ipotensivo nei pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria.

L'uso di ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT-II come mezzo per ridurre la progressione della fibrosi renale sta diventando sempre più diffuso. Le raccomandazioni sul dosaggio per raggiungere questo obiettivo non sono chiare, spingendo alcuni esperti a chiedersi se il TGF-beta 1 piuttosto che la pressione sanguigna debba essere un obiettivo terapeutico. Sebbene non verificati in condizioni croniche, precedenti studi a breve termine con l'antagonista AT-II candesartan hanno dimostrato l'esistenza di diverse relazioni dose-risposta per la pressione sanguigna, il flusso plasmatico renale e l'attività della renina plasmatica. È probabile che esistano differenze di relazione dose-risposta anche tra i suddetti parametri (in particolare la pressione arteriosa) e il TGF-beta 1. Nei pazienti diabetici di tipo 1 trattati con captopril è stata dimostrata una relazione tra la variazione percentuale del TGF-beta 1 plasmatico e la diminuzione percentuale della velocità di filtrazione glomerulare. In un altro studio condotto su 21 pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare basale <75 ml/min è stata osservata una correlazione sorprendente tra la riduzione indotta da captopril del TGF-beta 1 sierico e la variazione a 2 anni della velocità di filtrazione glomerulare (r = -0,73, p = 0,0001). Quest'ultima osservazione è particolarmente importante per dimostrare che la relazione tra TGF-beta 1 e tasso di declino della funzione renale può essere modificata attraverso l'intervento farmacologico.

L'intervallo di dosaggio per candesartan secondo il foglietto illustrativo approvato dalla FDA va da 4 a 32 mg al giorno, aggiustato in base alla risposta della pressione sanguigna. Non è noto se la dose che abbassa efficacemente la pressione sanguigna sia sufficiente a sopprimere le concentrazioni urinarie di TGF-beta 1. In assenza di dati, molti esperti suggeriscono già dosi superiori a quelle necessarie per controllare l'ipertensione. L'inclusione di una dose massima di candesartan 64 mg in uno schema di titolazione della dose sarà importante per aiutare a risolvere questo problema. Inoltre, non è chiaro se la relazione dose/concentrazione di candesartan - effetto per TGF-beta 1 e pressione arteriosa sia diversa. Le informazioni riguardanti la relazione tra la dose di candesartan e l'effetto sulle concentrazioni urinarie di TGF-beta 1 nei pazienti con nefropatia diabetica sarebbero preziose per personalizzare la terapia e migliorare la nostra comprensione dell'uso ottimale degli agenti che modulano il sistema renina-angiotensina.

Dati recenti in modelli sperimentali di diabete indicano che il sistema renina-angiotensina interagisce con i prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) per produrre danni ai reni nel diabete. L'inibizione dell'ACE nei ratti diabetici ha ridotto l'accumulo circolante e renale di AGE, probabilmente aumentando l'espressione del recettore solubile per gli AGE. In un modello di ratto di normoglicemia con infusione di AGE, è stata osservata una maggiore espressione renale dei componenti del sistema renina-angiotensina insieme a cambiamenti strutturali simili a quelli nei modelli diabetici. L'attivazione del sistema renina-angiotensina ei cambiamenti strutturali renali sono stati invertiti dal valsartan. Pertanto, la modulazione degli AGE può anche essere un importante meccanismo di protezione renale mediante l'inibizione del sistema renina-angiotensina nel diabete. Questa ipotesi è inesplorata negli esseri umani. Un sottostudio esplorativo valuterà se il candesartan riduce l'escrezione urinaria di carbossimetillisina, un importante AGE, nei pazienti con nefropatia diabetica.

Obiettivi e ipotesi dello studio:

L'obiettivo generale di questo studio è fornire informazioni che miglioreranno la salute dei reni nei pazienti con diabete. In una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2, nefropatia e ipertensione verranno testate le seguenti ipotesi:

1. Le variazioni dei parametri di pressione arteriosa, TGF-beta 1 urinario, AT-II sierico e albumina urinaria dimostrano una correlazione con le variazioni della dose cronica di candesartan e delle concentrazioni sieriche.
2. La dose di candesartan e le curve concentrazione-risposta per PA e TGF-beta 1 urinario sono significativamente differenti e non sono predittive l'una dell'altra.
3. Il trattamento con candesartan ridurrà l'escrezione urinaria di carbossimetillisina.