Padrões de ativação cerebral para estímulos de calor inócuos e nocivos na dor neuropática

Muitos pacientes com dor neuropática apresentam hiperalgesia e alodinia. Em várias síndromes de dor, a dor neuropática está entre as mais difíceis de tratar. Estudos anteriores mostram que o desenvolvimento de hiperalgesia secundária resulta do processamento anormal da entrada do nociceptor após lesões do sistema nervoso periférico. No entanto, o efeito modulador no processamento da dor no cérebro por mecanismos periféricos permanece indefinido, e apenas alguns estudos investigam o assunto.

Evidências sugerem que lesões da via espinotalamocortical podem ser necessárias para o desenvolvimento da dor central, indicando alterações indiretas na excitabilidade devido a alterações dos sistemas moduladores da dor. Estudos anatômicos, fisiológicos e de lesões anteriores revelaram uma extensa rede cortical associada aos aspectos sensoriais, cognitivos e afetivos da dor, incluindo o córtex somatossensorial primário, o córtex somatossensorial secundário, o córtex insular e o córtex cingulado anterior. Além disso, um estudo recente relatou que a dor neuropática pode influenciar a organização cerebral. Portanto, seria intrigante saber se e como o cérebro processa a dor em pacientes com dor neuropática.

Nossa hipótese é que a dor neuropática provocada pela neuropatia periférica resulta em hiperexcitabilidade da matriz da dor (ou seja, sensibilização central) devido a alterações dos sistemas modulatórios da dor. Pacientes com neuropatia periférica e voluntários saudáveis ​​serão recrutados neste estudo. A neuropatia periférica é definida de acordo com os sintomas e sinais neuropáticos. Para voluntários saudáveis, a história clínica será avaliada por questionários e exames neurológicos para excluir qualquer distúrbio neuropsiquiátrico ou condição de dor.

Para avaliar a gravidade dos diferentes sintomas neuropáticos, os pacientes com dor neuropática preencherão o Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (NPSI). Cada sujeito receberá um exame sensorial detalhado para avaliar a integridade das fibras sensoriais de pequeno e grande diâmetro. Para medir os limiares das sensações térmicas e vibratórias, realizaremos testes sensoriais quantitativos (QST) pelo método de nível usando um Analisador Sensorial Térmico e um Analisador Sensorial Vibratório (Medoc Advanced Medical System, Minneapolis, MN, EUA) seguindo um protocolo estabelecido. Os limiares térmicos serão registrados no dedo do pé e os limiares vibratórios registrados no maléolo lateral. Esses valores serão comparados com os valores normativos para a idade, documentados anteriormente.

A ressonância magnética funcional (fMRI) será realizada em uma máquina 3-T MR (Trio; Siemens, Erlangen, Alemanha). Uma varredura ponderada em T1 de alta resolução de todo o cérebro na orientação transaxial será obtida para fornecer informações anatômicas para os mapas de ativação funcional sobrepostos. O Echo Planar Imaging será usado para a aquisição dos dados funcionais.

Usaremos um estimulador CHEP (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel) para fornecer estimulação térmica. O termodo de 27 mm de diâmetro é composto por um termofólio de aquecimento (Minco Products, Inc., Minneapolis, MN) que é coberto com um plástico termocondutor. As temperaturas de estímulo dadas ao longo deste relatório serão referidas à temperatura do termofólio. O resfriamento começará imediatamente após atingir a temperatura alvo pré-fixada. O limiar de dor de calor individual (HPT) será medido antes das varreduras de fMRI. Calor nocivo e calor inócuo serão aplicados na parte distal da perna, dorso do pé ou antebraço. O thermode permanecerá no mesmo local durante cada bloco de varreduras de ressonância magnética funcional. Vários pré-testes serão aplicados antes da gravação CHEP para eliminar os efeitos de expectativa. Para evitar sensibilização e dessensibilização, estímulos de baixa intensidade precederão estímulos de alta intensidade em cada bloco.

Cada sessão de imagem consistirá em uma varredura anatômica de alta resolução e três execuções de varredura funcional, com intervalo de 5 minutos entre as sessões. Durante o escaneamento, cinco estímulos térmicos serão aplicados pelo estimulador CHEP no dorso do pé direito. Para evitar sensibilização, habituação e danos nos tecidos, a temperatura de estimulação será aplicada de forma aleatória e o local de estimulação será ligeiramente alterado após cada estímulo. Após estimulação de 12 s, a temperatura será esfriada, com um intervalo interestímulo subsequente de 36 s. Após cada sessão de fMRI, os sujeitos serão solicitados a avaliar a intensidade e desconforto do estímulo de dor recebido. Os valores médios de classificação serão indicados após a varredura em uma escala visual analógica (VAS) orientada por computador variando de 0 a 10 (0, sem sensação; 1, leve intensidade; 2, calor inócuo; 3, calor inócuo; 4, dor leve ; 5, dor leve; 7, dor moderada a forte; 9, dor intensa; 10, dor insuportável) e a intensidade e o desconforto da dor recebida serão avaliados por meio do Short-Form McGill Pain Questionnaire (SFMPQ).

Todos os dados serão processados ​​usando o software Statistical Parametric Mapping (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London UK). A série de dados de fMRI será realinhada e cortada novamente com interpolação sincrônica para corrigir artefatos de movimento. Varreduras com movimentos bruscos da cabeça de mais de 2 mm serão omitidas. Para permitir a análise interindividual, os dados funcionais serão co-registrados para a varredura anatômica e transformados em um espaço de referência de acordo com o modelo MNI do SPM2 por normalização usando interpolação sinc. Este modelo foi determinado a partir de 305 varreduras de ressonância magnética de indivíduos saudáveis ​​no Montreal Neurological Institute. O volume voxel reamostrado das imagens normalizadas é 2 x 2 x 2 mm. Posteriormente, os dados serão suavizados com um kernel gaussiano isotrópico de 8 mm de largura total na metade do máximo para reduzir o ruído de alta frequência e levar em conta as variações anatômicas. Os efeitos específicos da condição serão estimados com o modelo linear geral usando uma abordagem de vagão convolada com a função de resposta hemodinâmica. A filtragem de alta frequência removerá o ruído de baixa frequência e a filtragem de baixa frequência será responsável pelas autocorrelações seriais dos dados.

Analisaremos os dados individualmente (indivíduo por indivíduo) e entre indivíduos (análise de grupo) usando uma variância entre indivíduos (análise de efeito aleatório). Computaremos diferentes contrastes entre as respostas cerebrais durante a estimulação térmica inócua e nociva. Os dados de cada estimulação serão agrupados para comparações estatísticas de grupo. Um mapa de ativação de grupo será construído realizando uma análise de conjunção para medir a sobreposição espacial de ativação entre os sujeitos. Uma única matriz de design, incluindo 3 sessões de todos os assuntos, será gerada devido ao número limitado de experimentos que representam uma análise de modelo de efeitos fixos. Mapas paramétricos estatísticos serão gerados como contrastes t e corrigidos para comparações múltiplas de acordo com a teoria de campos aleatórios com P < 0,05. O limite para os mapas Z é de 3,09 (P < 0,001) para análise de sujeito individual. Clusters significativos devem apresentar um volume mínimo de extensão de 10 voxels. Para análise de grupo, mapas paramétricos serão construídos usando o mesmo contraste e extensão espacial, mas usaremos um limite corrigido de P < 0,05.