Modelli di attivazione cerebrale a stimolazioni di calore innocue e nocive nel dolore neuropatico

Molti pazienti con dolore neuropatico presentano iperalgesia e allodinia. In varie sindromi dolorose, il dolore neuropatico è tra i più difficili da trattare. Precedenti studi mostrano che lo sviluppo dell'iperalgesia secondaria risulta dall'elaborazione anormale dell'input dei nocicettori dopo lesioni del sistema nervoso periferico. Tuttavia, l'effetto modulante sull'elaborazione del dolore nel cervello da parte dei meccanismi periferici rimane sfuggente e solo pochi studi indagano sulla questione.

Le prove suggeriscono che le lesioni della via spinotalamocorticale possono essere necessarie per lo sviluppo del dolore centrale, indicando cambiamenti indiretti nell'eccitabilità dovuti ad alterazioni dei sistemi di modulazione del dolore. Precedenti studi anatomici, fisiologici e sulle lesioni hanno rivelato un'ampia rete corticale associata ad aspetti sensoriali, cognitivi e affettivi del dolore, tra cui la corteccia somatosensoriale primaria, la corteccia somatosensoriale secondaria, la corteccia insulare e la corteccia cingolata anteriore. Inoltre, uno studio recente ha riportato che il dolore neuropatico potrebbe influenzare l'organizzazione cerebrale. Pertanto, sarebbe interessante sapere se e come il cervello elabora il dolore nei pazienti con dolore neuropatico.

Ipotizziamo che il dolore neuropatico provocato dalla neuropatia periferica provochi ipereccitabilità della matrice del dolore (cioè sensibilizzazione centrale) dovuta ad alterazioni dei sistemi di modulazione del dolore. In questo studio verranno reclutati pazienti con neuropatia periferica e volontari sani. La neuropatia periferica è definita in base ai sintomi e ai segni neuropatici. Per i volontari sani, la storia clinica sarà valutata mediante questionari ed esami neurologici per escludere qualsiasi disturbo neuropsichiatrico o condizione di dolore.

Per valutare la gravità dei diversi sintomi neuropatici, i pazienti con dolore neuropatico compileranno il Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI). Ogni soggetto riceverà un esame sensoriale dettagliato per valutare l'integrità delle fibre sensoriali di piccolo e grande diametro. Per misurare le soglie delle sensazioni termiche e vibratorie, eseguiremo test sensoriali quantitativi (QST) con il metodo del livello utilizzando un analizzatore sensoriale termico e un analizzatore sensoriale vibratorio (Medoc Advanced Medical System, Minneapolis, MN, USA) seguendo un protocollo stabilito. Le soglie termiche saranno registrate sulla punta del piede e le soglie vibratorie registrate sul malleolo laterale. Questi valori saranno confrontati con i valori normativi per l'età, che erano stati documentati in precedenza.

La risonanza magnetica funzionale (fMRI) sarà eseguita su una macchina 3-T RM (Trio; Siemens, Erlangen, Germania). Sarà ottenuta una scansione pesata in T1 ad alta risoluzione dell'intero cervello in orientamento trans-assiale per fornire informazioni anatomiche per le mappe di attivazione funzionale sovrapposte. Echo Planar Imaging sarà utilizzato per l'acquisizione dei dati funzionali.

Useremo uno stimolatore CHEP (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israele) per fornire la stimolazione termica. Il thermode da 27 mm di diametro è costituito da un termofoglio riscaldante (Minco Products, Inc., Minneapolis, MN) ricoperto da una plastica termoconduttiva. Le temperature di stimolo fornite in questo rapporto saranno riferite alla temperatura del thermofoil. Il raffreddamento inizierà immediatamente dopo il raggiungimento della temperatura target prefissata. La soglia del dolore da calore individuale (HPT) verrà misurata prima delle scansioni fMRI. Il calore nocivo e il calore innocuo verranno applicati all'interno della gamba distale, del dorso del piede o dell'avambraccio. Il thermode rimarrà nello stesso sito durante ogni blocco di scansioni MRI funzionali. Verranno applicati diversi pre-test prima della registrazione CHEP per eliminare gli effetti delle aspettative. Per evitare sensibilizzazione e desensibilizzazione, gli stimoli a bassa intensità precederanno gli stimoli ad alta intensità ad ogni blocco.

Ogni sessione di imaging consisterà in una scansione anatomica ad alta risoluzione e tre corse di scansione funzionale, con intervallo di 5 minuti tra le sessioni. Durante la scansione, cinque stimoli termici verranno applicati dallo stimolatore CHEP al piede dorsale destro. Per evitare sensibilizzazione, assuefazione e danni ai tessuti, la temperatura di stimolazione verrà applicata in modo casuale e il sito di stimolazione verrà leggermente modificato dopo ogni stimolo. Dopo la stimolazione di 12 s, la temperatura si raffredderà, con un successivo intervallo interstimolo di 36 s. Dopo ogni sessione fMRI, ai soggetti verrà chiesto di valutare l'intensità e la spiacevolezza dello stimolo doloroso ricevuto. I valori medi di valutazione saranno indicati dopo la scansione su una scala analogica visiva (VAS) guidata dal computer che va da 0 a 10 (0, nessuna sensazione; 1, lievemente intenso; 2, calore innocuo; 3, calore innocuo; 4, lieve dolore ; 5, dolore lieve; 7, dolore moderato-forte; 9, dolore severo; 10, dolore insopportabile), e l'intensità e la spiacevolezza del dolore ricevuto saranno valutate utilizzando il Short-Form McGill Pain Questionnaire (SFMPQ).

Tutti i dati saranno elaborati utilizzando il software Statistical Parametric Mapping (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London UK). Le serie di dati fMRI saranno riallineate e ridimensionate con interpolazione sinc per correggere gli artefatti da movimento. Le scansioni con movimenti improvvisi della testa superiori a 2 mm saranno omesse. Per consentire l'analisi intersoggettiva, i dati funzionali saranno coregistrati alla scansione anatomica e trasformati in uno spazio di riferimento secondo il modello MNI di SPM2 mediante normalizzazione utilizzando l'interpolazione sinc. Questo modello è stato determinato da 305 scansioni MRI di soggetti sani presso l'Istituto neurologico di Montreal. Il volume voxel ricampionato delle immagini normalizzate è 2 x 2 x 2 mm. Successivamente, i dati saranno levigati con un kernel gaussiano isotropico di 8 mm di larghezza piena a metà massimo per ridurre il rumore ad alta frequenza e per tenere conto delle variazioni anatomiche. Gli effetti condizione-specifici saranno stimati con il modello lineare generale utilizzando un approccio a vagone merci convoluto con la funzione di risposta emodinamica. Il filtraggio passa-alto rimuoverà il rumore a bassa frequenza e il filtraggio passa-basso terrà conto delle autocorrelazioni seriali dei dati.

Analizzeremo i dati su base individuale (soggetto per soggetto) e tra soggetti (analisi di gruppo) utilizzando una varianza tra soggetti (analisi dell'effetto casuale). Calcoleremo diversi contrasti tra le risposte cerebrali durante la stimolazione termica innocua e nociva. I dati di ciascuna stimolazione saranno raggruppati per confronti statistici di gruppo. Una mappa di attivazione di gruppo sarà costruita eseguendo un'analisi di congiunzione per misurare la sovrapposizione spaziale dell'attivazione tra i soggetti. Verrà generata un'unica matrice di progettazione, comprendente 3 sessioni di tutti i soggetti, a causa del numero limitato di esperimenti che rappresentano un'analisi del modello a effetti fissi. Le mappe parametriche statistiche saranno generate come t-contrasti e corrette per confronti multipli secondo la teoria dei campi casuali con P < 0.05. La soglia per le mappe Z è 3,09 (P <0,001) per l'analisi dei singoli soggetti. I cluster significativi devono mostrare un volume di estensione minimo di 10 voxel. Per l'analisi di gruppo, le mappe parametriche saranno costruite usando lo stesso contrasto e la stessa estensione spaziale ma useremo una soglia corretta di P < 0.05.