Tratamento de altas e baixas doses de carbidopa para a doença de Parkinson

A. Objetivos Específicos:

A doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo comum caracterizado por sintomas motores progressivos de tremor, rigidez e bradicinesia. A prevalência é estimada em 102-109/100.000 e aumenta com a idade. É o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum depois da doença de Alzheimer, e o custo anual nos EUA é estimado em $ 14,3 bilhões de dólares por ano.

Na doença de Parkinson (DP), os neurônios contendo dopamina na substância negra são seletivamente perdidos, o que causa disfunção motora. Os níveis de dopamina podem ser aumentados pela administração oral de levodopa, que melhora a função motora na DP. Após a administração oral, a levodopa é levada para o cérebro e convertida em dopamina pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AAAD) no corpo estriado, resultando em melhora da neurotransmissão dopaminérgica. A AAAD é encontrada nos tecidos periféricos, bem como no cérebro, e antes da passagem para o sistema nervoso central, a levodopa pode ser descarboxilada em dopamina no intestino delgado e no fígado. O metabolismo periférico da levodopa em dopamina reduz significativamente a quantidade de levodopa que atinge o cérebro e, portanto, a dopamina disponível para neurotransmissão. A presença de dopamina na periferia também produz anorexia e náusea. A carbidopa é um inibidor de AAAD que reduz a conversão de levodopa em dopamina. Pensa-se que não atravessa a barreira hematoencefálica e afeta apenas a AAAD periférica. Este conceito é de fundamental importância no tratamento atual da DP. A carbidopa potencializa a levodopa de modo que uma dose muito menor é eficaz. Também reduz a anorexia e a náusea, que geralmente ocorrem após a administração isolada de levodopa. Por esta razão, quase toda a levodopa é comercializada como comprimidos de carbidopa/levodopa. Essa combinação de medicamentos tornou-se o padrão de tratamento para a DP. À medida que a doença progride, quantidades cada vez maiores da combinação carbidopa/levodopa são administradas para garantir o funcionamento motor adequado, embora a resposta ao tratamento se torne muito menos previsível com flutuações frequentes na capacidade motora.

Embora a sabedoria convencional e os estudos farmacológicos mais antigos sugiram que a carbidopa não penetra na barreira hematoencefálica, estudos recentes em animais contradizem isso. Isso é muito importante porque se a carbidopa entrasse no sistema nervoso central em humanos, ela poderia inibir significativamente a conversão da levodopa em dopamina e, assim, reduzir seus efeitos terapêuticos. Uma única grande dose de carbidopa dada a um rato normal, ou a um rato quimicamente lesionado para imitar a DP, resultou na entrada de carbidopa no sistema nervoso central e na inibição de AAAD cerebral e conversão de levodopa em dopamina (1, 2). Não se sabe se o uso prolongado de altas doses de carbidopa piora a função motora ao longo do tempo em humanos. Foi relatado que uma pequena série de pacientes com DP e flutuações motoras que mudaram de carbidopa/levodopa para levodopa isolada tiveram melhora nas características motoras(3). A carbidopa é normalmente administrada em uma proporção de um para quatro de carbidopa para levodopa em cada comprimido, e a alta dosagem crônica de caribopa e levodopa é comum na DP. Se a carbidopa penetrar no sistema nervoso central em humanos, pode levar à diminuição da conversão de levodopa em dopamina no sistema nervoso central e diminuir a resposta terapêutica à levodopa administrada.

Propomos um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com crossover para explorar dois mecanismos pelos quais a carbidopa pode se acumular no SNC.

Se administrada em altas doses durante 4 semanas, a carbidopa pode se acumular lentamente no sistema nervoso central e prejudicar a síntese de dopamina e, assim, a função motora na DP.

Objetivo #1: Comparar a resposta motora à infusão de levodopa por 2 horas após 4 semanas de alta dose de carbidopa e após 4 semanas de baixa dose de carbidopa.

Após 4 semanas de alta dose de carbidopa, os indivíduos podem notar mais tempo "desligado" do que após 4 semanas de baixa dose de carbidopa. Alterações na resposta à levodopa podem ser avaliadas por um diário do paciente e pela necessidade de aumentar a levodopa diariamente.

Objetivo 2: Determinar a resposta clínica à levodopa oral no final de um tratamento de 4 semanas com alta dose de carbidopa e com baixa dose de carbidopa medida por um diário "on/off" e com a dose diária total de levodopa.

Uma razão alternativa para a carbidopa entrar no sistema nervoso central (SNC) é através de uma barreira hematoencefálica que se tornou anormal como resultado da idade e da DP. Neste caso, uma única grande dose de carbidopa pode entrar no SNC e reduzir a conversão de levodopa em dopamina.

Objetivo #3: Comparar a resposta clínica à infusão de levodopa de 2 horas administrada com 25mg de carbidopa ou 150mg de carbidopa.

Demonstrar que altas doses de carbidopa diminuem a resposta à levodopa alteraria a prática atual, já que os médicos atualmente não estão preocupados com a quantidade de carbidopa administrada a pacientes com DP. Como resultado deste estudo, será obtida uma visão significativa sobre o gerenciamento da DP avançada. O objetivo geral é entender melhor se o uso de altas doses de carbidopa pode paradoxalmente complicar o tratamento. Um achado positivo ou negativo terá importantes implicações terapêuticas. Este estudo tem potencial para mudar fundamentalmente a forma como tratamos a DP.

B. Antecedentes e Significado:

B. 1 Doença de Parkinson

A DP é um distúrbio neurodegenerativo comum que resulta em tremor progressivo, rigidez e bradicinesia. O risco de desenvolver DP aumenta com a idade. A prevalência varia de 102-109/100.000 nos países ocidentais e taxa de incidência de 1,7 por 1.000 pessoas/ano(4, 5). Há aumento do custo direto para o indivíduo e um substancial custo indireto para a família(6, 7). O custo total estimado da DP nos EUA é de US$ 14,3 bilhões anualmente(8).

Embora a DP esteja associada a uma variedade de características clínicas, os pacientes geralmente apresentam disfunção motora. Os sinais motores são causados ​​pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. A base do tratamento dos sinais motores é a correção da neurotransmissão dopaminérgica pela administração oral de levodopa, um precursor da dopamina. O risco de morte na DP é significativamente reduzido pelo uso de levodopa e a resposta ao tratamento com levodopa é um forte preditor de sobrevida(9, 10).

B. 2. Farmacologia da levodopa e da carbidopa A levodopa é absorvida pelo intestino delgado e fortemente metabolizada pelo AAAD localizado na mucosa intestinal e, em menor grau, pelo fígado. Como resultado desse metabolismo periférico de primeira passagem, a biodisponibilidade da levodopa no soro após a administração oral é de aproximadamente 30%(11) e o metabolismo periférico da levodopa continua após o metabolismo de primeira passagem, de modo que apenas uma pequena quantidade de levodopa entra no SNC se AAAD não é inibido. A carbidopa é um inibidor de AAAD e pode ser administrada junto com a levodopa para prevenir a conversão periférica da levodopa em dopamina e aumentar a biodisponibilidade geral da levodopa em duas a quatro vezes. Doses mais altas de carbidopa produzem níveis plasmáticos mais altos de levodopa. A carbidopa também é de importância clínica, uma vez que reduz a anorexia e as náuseas relacionadas aos efeitos da dopamina na área postrema que está efetivamente fora da barreira hematoencefálica.

O pensamento clínico tradicional assume que a carbidopa não penetra na barreira hematoencefálica e, por essa virtude, não interfere na conversão central de levodopa em dopamina (12). Os estudos que sustentam essa suposição baseiam-se em modelos animais e utilizam doses únicas de carbidopa (13)(14). O ditado clínico indica que um mínimo de 75 miligramas de carbidopa deve ser administrado diariamente para produzir uma inibição razoável do AAAD. Além do efeito primário de inibição da descarboxilação da levodopa na periferia e potencialização dos efeitos da levodopa, a carbidopa não demonstrou efeito farmacológico. Uma vez que não se pensa que a carbidopa penetre na barreira hematoencefálica, ela é considerada um inibidor periférico da descarboxilase.

B. 3. A carbidopa atua centralmente para prevenir a formação de dopamina. Nos últimos anos, surgiram evidências de estudos de laboratório sugerindo que a carbidopa penetra na barreira hematoencefálica em maior extensão do que se imaginava. Uma evidência é baseada em modelos de injeção única usando técnicas de microdialisato para medição do nível de droga em ratos normais (1). Uma única dose alta de carbidopa 50mg/kg pode inibir a atividade da descarboxilase do aminoácido aromático no corpo estriado de ratos normais em 75% (2). Benserazida é um inibidor periférico de AAAD semelhante à carbidopa. A administração de 50mg/kg de Benserazida prolonga o tempo para atingir o nível máximo de dopamina em 60 minutos centralmente. A administração de benserazida 10mg/kg e 50mg/kg diminui a atividade AAAD estriatal em ratos normais em 28% e 78%, respectivamente, e em ratos modelados para imitar DP benserazida 10mg/kg e 50mg/kg diminui a atividade AAAD estriatal 75% e 88%, respectivamente (15). Mesmo que uma pequena porcentagem de cada dose de carbidopa entre no SNC, o uso prolongado pode permitir o acúmulo de carbidopa se a depuração da carbidopa não for rápida. Um pequeno estudo sugere que as flutuações motoras melhoram na DP avançada quando os pacientes recebem levodopa sem um inibidor de aminoácido descarboxilase aromático (3). Foi demonstrado em um estudo anterior com uma formulação experimental de carbidopa/levodopa de liberação prolongada que alguns pacientes tiveram pior função motora com três vezes a dose de carbidopa/levodopa, apesar de um nível adequado de levodopa no plasma (16). Alta dose de carbidopa é normalmente usada na DP avançada. Quando altas doses de carbidopa são administradas cronicamente, isso pode criar uma situação em que a carbidopa se acumula no sistema nervoso central e pode, assim, piorar a função motora.

B. 4. Alteração da barreira hematoencefálica na DP pode ser um mecanismo pelo qual a carbidopa inibe a AAAD central Outra consideração é que a barreira hematoencefálica está alterada na DP e pode permitir a entrada de substâncias previamente sequestradas na periferia (17). À medida que a DP progride, os pacientes recebem doses maiores de carbidopa junto com levodopa para controlar as flutuações motoras. A administração crônica de levodopa geralmente resulta em discinesias nessas circunstâncias. Evidências histoquímicas de modelos animais de discinesia induzida por levodopa sugerem que há disfunção da barreira hematoencefálica. Sinais de angiogênese e vazamento de albumina sérica foram dois achados que corroboram a alteração vascular neste modelo (18). A administração crônica de MPTP a primatas aumenta os neurônios que expressam VEGF e aumenta o número de vasos sanguíneos na substância nigra pars comptacta (19). Da mesma forma, no modelo de 6-hidroxidopamina de DP, os primatas tiveram perda irregular da barreira hematoencefálica nas mesmas regiões associadas à angiogênese (20). Em um pequeno estudo de autópsia, humanos com DP tinham vascularização presente na substância negra pars compacta em comparação com os controles (21). A alteração da barreira hematoencefálica pode levar ao aumento da penetração da carbidopa da periferia ao longo do tempo em dois cenários diferentes. Em primeiro lugar, os mecanismos de limpeza e as bombas de transporte de carbidopa podem ficar sobrecarregados se pequenas quantidades se acumularem ao longo do tempo. Em segundo lugar, o grau de alteração da barreira hematoencefálica pode ser tão grande que mesmo uma única dose grande de carbidopa pode entrar no SNC.

A carbidopa penetra na barreira hematoencefálica de forma limitada após uma única injeção em ratos normais. Uma vez que a barreira hematoencefálica pode ser alterada na DP, pode haver inibição significativa da AAAD central. Tanto o efeito de doses diárias múltiplas de carbidopa a longo prazo quanto uma única dose grande de carbidopa pode levar a uma diminuição significativa na quantidade de dopamina disponível, piorando assim as características clínicas da DP.

C. Estudos Preliminares/Experiência dos Investigadores:

Nosso grupo tem ampla experiência em ensaios clínicos controlados randomizados e estudos de prova de princípio na DP. Isso inclui um grande número de protocolos de infusão de levodopa semelhantes ao proposto para o presente estudo. Concluímos recentemente estudos que examinam o efeito da dose de apomorfina nas flutuações motoras (Gunzler no prelo), testes clínicos de levodopa e metilfenidato administrados concomitantemente (22) e evolução da resposta à levodopa durante o curso da DP (23). Conduzimos estudos-piloto envolvendo internações ambulatoriais e do Centro de Pesquisa Clínica Translacional (CTRC, anteriormente GCRC) para levodopa e carbidopa (16, 24). Além disso, estivemos envolvidos em pesquisas sobre a farmacologia básica e os efeitos clínicos da levodopa (25-35).

D. Desenho e Métodos de Pesquisa

D. 1. Projeto geral do estudo Este estudo será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado, cruzado de períodos de tratamento ambulatorial de quatro semanas com levodopa e carbidopa 450 mg diariamente ou carbidopa 75 mg diariamente mais placebo (figura 1). A levodopa será administrada separadamente em cápsulas individuais em doses e intervalos que maximizem a função motora. Os indivíduos serão selecionados com base em critérios de inclusão e exclusão e randomizados para começar no grupo de carbidopa de alta dose ou no grupo de carbidopa de baixa dose. Após a randomização, os indivíduos receberão quatro semanas de tratamento ambulatorial com levodopa e alta dose de carbidopa ou baixa dose de carbidopa mais placebo. Após esta fase de tratamento de quatro semanas, os indivíduos serão trazidos para o Centro de Pesquisa Clínica Translacional em OHSU (CTRC) por um total de três dias. Incluídos nisso estarão dois dias medindo a função motora objetiva com infusão de levodopa junto com uma dose diferente de carbidopa em cada um dos dois dias. A noite de admissão aos indivíduos CTRC se transformará em avaliações do estado clínico ambulatorial coletadas em um diário estruturado. Após esta visita, eles farão o cruzamento e receberão alternadamente uma dose alta de carbidopa ou uma dose baixa de carbidopa por mais quatro semanas. Eles serão novamente levados ao CTRC para uma segunda medição de dois dias da função motora com infusão de levodopa e um esquema de dosagem diferente de carbidopa em cada um dos dois dias. Eles irão novamente entregar as avaliações do estado clínico ambulatorial coletadas em um diário estruturado. Ambos os sujeitos e investigadores permanecerão cegos para a dose de carbidopa para ambas as fases ambulatoriais e um dos dois dias de cada fase de internação do estudo.