Uma Fase Il de uma Vacina de Proteína Tat do HIV-1 Terapêutica, Recombinante e Biologicamente Ativa em Voluntários Adultos Tratados com ARV, Anti-Tat Negativos e Infectados pelo HIV (ISS T-003)
3 de março de 2016 atualizado por: Barbara Ensoli, MD
Um estudo de Fase Il, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a imunogenicidade e a segurança de uma vacina terapêutica, recombinante e biologicamente ativa da proteína Tat do HIV-1 em voluntários adultos infectados pelo HIV, anti-Tat negativos e tratados com ARV
Tat é uma proteína reguladora chave do HIV produzida logo após a infecção, antes da integração do vírus, e necessária para a expressão do gene viral, transmissão do vírus célula a célula e progressão da doença.
Estudos anteriores na infecção natural pelo HIV indicaram que a presença de uma resposta imune específica à Tat se correlaciona com uma menor incidência e risco reduzido de progressão para AIDS em comparação com indivíduos anti-Tat negativos, sugerindo que uma resposta imune à Tat pode exercer um papel protetor e controlar a progressão para AIDS in vivo.
Além disso, a Tat é conservada em suas regiões imunogênicas (células B e T) entre todos os subtipos.
subtipos.
Dados recentes, de fato, indicam um reconhecimento cruzado eficaz da proteína Tat derivada da cepa BH-10 da cepa do vírus HTLV-IIIB adaptada em laboratório (Buttò, 2003), que foi isolada há cerca de 30 anos ( Ratner, 1985), por soros de indivíduos infectados com vírus que circulam atualmente na Itália e na África, refletindo assim o alto grau de conservação das regiões Tat correspondentes e fornecendo fortes evidências formais de que uma vacina baseada em Tat pode realmente ser usada em as diferentes áreas geográficas do mundo, pois é capaz de induzir uma ampla resposta imune contra diferentes clados de vírus.
Com base nesse raciocínio e nos resultados positivos de ensaios clínicos pré-clínicos (Cafaro, Nat Med 1999) e preventivos e terapêuticos de fase I com a proteína Tat (ISS P-001 e ISS T-001, respectivamente) (Ensoli AIDS 2008, Vaccine 2009; Longo Vaccine 2009; Bellino RRCT, 2009) um estudo clínico de fase II terapêutico, aberto, clínico com proteína Tat (ISS T-002, ClinicalTrials.gov
NCT00751595) foi patrocinado pela ISS e ativado em 11 locais clínicos na Itália em indivíduos tratados com HAART infectados pelo HIV (Ensoli F, Retrovirology 2015). Neste estudo, os indivíduos são randomizados em dois braços para receber 3 ou 5 vacinações mensalmente; cada braço é composto por dois grupos de tratamento, recebendo 7, 5 ou 30 µg de Tat, respectivamente. Resultados obtidos em 168 indivíduos após a conclusão do estudo (48 semanas), bem como após um acompanhamento de 144 semanas para um subgrupo de vacinas , indicou que a vacinação com Tat é segura, imunogênica e capaz de reduzir a desregulação imunológica que persiste apesar da HAART em indivíduos tratados (Ensoli et al,PLoS ONE 2010).
Abs anti-Tat foram induzidos na maioria dos pacientes (79%), com maior frequência e durabilidade nos grupos Tat 30 µg (89%), particularmente quando administrados 3 vezes (92%) (Ensoli B.,PLoS ONE 2010; Ensoli F ., Retrovirologia 2015).
Além disso, a vacinação promoveu uma restauração duradoura e significativa das células T, B, natural killer (NK) e dos subconjuntos de memória central CD4+ e CD8+.
Além disso, uma redução significativa do DNA proviral no sangue foi observada após a semana 72, particularmente sob regimes baseados em IP e com Tat 30 µg administrada 3 vezes (30 µg, 3x), atingindo uma queda prevista de 70% após 3 anos da vacinação com meia -vida de 88 semanas.
Este decaimento foi significativamente associado com anti-Tat IgM e IgG Abs e neutralização da entrada mediada por Tat de Env oligomérico em células dendríticas, o que previu o decaimento do DNA do HIV-1.
Finalmente, o grupo de 30 μg, 3x foi o único a apresentar aumentos significativos de células NK e células T CD38+HLA-DR+/CD8+, um fenótipo associado ao aumento da atividade letal em controladores de elite (Ensoli F., Retrovirology 2015).
Esses dados indicam que a imunização com Tat representa uma intervenção promissora direcionada à patogênese para intensificar a eficácia da HAART (Ensoli et al,PLoS ONE 2010).
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Com base nisso, foi iniciado o estudo ISS T-003 na África do Sul; o estudo foi um ensaio clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, para avaliar a imunogenicidade (como ponto final primário) e a segurança (como ponto final secundário) de um agente terapêutico, recombinante, biologicamente ativo Vacina HIV-1 Tat em voluntários adultos infectados por HIV-1, anticorpos anti-Tat negativos, tratados com ARV, com infecção por HIV-1 cronicamente suprimida, conforme indicado por uma viremia plasmática de HIV-1 < 400 cópias/ml e uma contagem de células T CD4+ ≥ 200 células/μl, no rastreio e documentado pelo menos uma vez durante o período de 12 meses antes do rastreio, independentemente do nadir CD4 pré-ARV.
Após um período de triagem de até 21 dias, a duração do estudo será de 48 semanas, incluindo uma fase de tratamento de 8 semanas (durante a qual serão administradas 3 vacinações em intervalos de 4 semanas) e uma fase de acompanhamento de 40 semanas.
Este estudo será conduzido em 1 centro clínico na África do Sul. 200 indivíduos foram randomizados em uma proporção de 1:1 para um dos dois grupos de tratamento (Tat 30 mcg ou placebo administrado por via intradérmica, 3 vezes).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
200
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
Gaueg
-
Medunsa, Gaueg, África do Sul, 0204
- Medunsa Clinical Research Unit (MeCRU)
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 45 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntários masculinos e femininos de 18 a 45 anos (inclusive)
- Anticorpo anti-Tat negativo
- Indivíduos infectados pelo HIV-1 atualmente recebendo tratamento com ARVs
- Infecção por HIV-1 cronicamente suprimida, indicada por uma viremia plasmática de HIV-1 < 400 cópias/ml e uma contagem de células T CD4+ ≥ 200 células/μl na triagem, e documentada pelo menos uma vez durante o período de 12 meses antes da triagem, independentemente de o nadir CD4 pré-ARV.
- Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas e ainda menstruadas ou dentro de 1 ano após a última menstruação) a ser realizado durante a fase de triagem e imediatamente antes de cada vacinação, e uso de um método aceitável de contracepção (métodos de dupla barreira, combinados contraceptivos orais, contraceptivos injetáveis ou dispositivos intra-uterinos) por pelo menos 3 semanas antes da primeira vacinação e durante o estudo
- Forneceu consentimento informado por escrito.
- Concorda em manter contato com o centro de pesquisa durante o estudo
Critério de exclusão:
- Doença aguda no dia de estudo 0
- Temperatura corporal >=37,5 °C no dia 0 do estudo
- Qualquer doença oportunista atual relacionada à AIDS
- Qualquer doença neoplásica atual
- História conhecida de doenças neoplásicas malignas [NOTA: São elegíveis indivíduos com história conhecida de doenças neoplásicas não malignas que estejam completamente resolvidas de acordo com o cumprimento de todos os critérios de recuperação específicos, de acordo com as diretrizes atuais em oncologia médica]
- História conhecida de encefalopatia, neuropatia ou patologia instável do SNC, imunodeficiência, doença autoimune, angina ou arritmias cardíacas ou qualquer outro problema médico clinicamente significativo na opinião do investigador
- Qualquer evidência, conforme julgada pelo investigador, de doença cardiovascular instável (p. doença hipertensiva instável que requer modificação ou introdução de um tratamento anti-hipertensivo)
- Radiografia de tórax mostrando evidência de doença cardíaca ou pulmonar ativa ou aguda dentro de 6 meses antes da consulta de triagem do estudo [Observar se nenhuma radiografia de tórax anterior estiver disponível, ela será realizada na triagem];
- História conhecida de anafilaxia ou reações adversas graves a vacinas
- História conhecida de reação alérgica grave a qualquer substância, requerendo hospitalização ou cuidados médicos de emergência (p. síndrome de Steven-Johnson, broncoespasmo ou hipotensão)
- Tuberculose pulmonar ativa dentro de 12 meses após a triagem, conforme evidenciado por radiografia de tórax e/ou histórico médico.
- Qualquer condição médica ou psiquiátrica conhecida que impeça a adesão do sujeito ao protocolo, especificamente, pessoas com transtornos psicóticos, transtornos afetivos graves e/ou ideação suicida devem ser excluídas
- Uso atual de drogas psicotrópicas prescritas para transtornos psicóticos maiores
- Participação concomitante em qualquer estudo com um produto ou dispositivo experimental
- Terapia atual ou anterior com drogas imunomoduladoras, imunossupressoras e/ou anticoagulantes dentro de 30 dias antes da administração do produto experimental
- Vacinas vivas atenuadas dentro de 60 dias após a primeira administração do produto experimental [NOTA: subunidades clinicamente indicadas ou vacinas mortas (por exemplo, influenza, pneumocócica, hepatite A e B) são permitidas, mas devem ter sido administradas pelo menos 4 semanas antes à primeira administração do produto experimental]
- Recebimento conhecido de hemoderivados ou imunoglobulinas durante o ano anterior à triagem
- Participação anterior em um teste de vacina contra o HIV-1 (indivíduos que já participaram anteriormente do braço placebo de um teste de vacina contra o HIV-1 e, portanto, nunca receberam uma vacina experimental contra o HIV-1, são elegíveis para inclusão)
- Abuso conhecido de drogas e/ou álcool no ano anterior à triagem
- Uso nos últimos 6 meses ou uso concomitante de inibidores anti-CCR5 e/ou inibidores da integrase e/ou inibidores de fusão
- Fêmeas grávidas ou lactantes
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Grupo A, Tat
Tat recombinante biologicamente ativo 30 mcg em tampão fosfato salino, pH 7,4, 1% de sacarose, 1% de albumina de soro humano; administrado por via intradérmica 3 vezes nas semanas 0, 4 e 8
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Tat recombinante biologicamente ativo 30 mcg em tampão fosfato salino, pH 7,4, 1% de sacarose, 1% de albumina de soro humano
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Comparador de Placebo: grupo B, Placebo
Tampão fosfato salino, pH 7,4, 1% de sacarose, 1% de albumina sérica humana, administrado por via intradérmica 3 vezes nas semanas 0, 4 e 8
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Tampão fosfato salino, pH 7,4, 1% de sacarose, 1% de albumina de soro humano
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Imunogenicidade da proteína Tat
Prazo: até 48 semanas
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Indução de resposta imune humoral específica anti-Tat em termos de anticorpos IgM, IgG ou IgA anti-Tat. A indução, magnitude e persistência da resposta humoral ao esquema vacinal administrado serão comparadas entre os grupos ativo e placebo. |
até 48 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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segurança da proteína Tat
Prazo: linha de base; até 48 semanas
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Alterações nos achados do exame físico desde o início;
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linha de base; até 48 semanas
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segurança da proteína Tat
Prazo: linha de base; até 48 semanas
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Alterações nos sinais vitais da linha de base;
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linha de base; até 48 semanas
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segurança da proteína Tat
Prazo: até 48 semanas
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Eventos adversos (incluindo reações locais e sistêmicas ao calendário de vacinação ocorridos durante o estudo);
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até 48 semanas
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segurança da proteína Tat
Prazo: linha de base; até 48 semanas
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Alterações nos parâmetros de segurança laboratoriais padrão desde a linha de base
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linha de base; até 48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Barbara BE Ensoli, MD, Istituto Superiore Sanita
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Ensoli B, Bellino S, Tripiciano A, Longo O, Francavilla V, Marcotullio S, Cafaro A, Picconi O, Paniccia G, Scoglio A, Arancio A, Ariola C, Ruiz Alvarez MJ, Campagna M, Scaramuzzi D, Iori C, Esposito R, Mussini C, Ghinelli F, Sighinolfi L, Palamara G, Latini A, Angarano G, Ladisa N, Soscia F, Mercurio VS, Lazzarin A, Tambussi G, Visintini R, Mazzotta F, Di Pietro M, Galli M, Rusconi S, Carosi G, Torti C, Di Perri G, Bonora S, Ensoli F, Garaci E. Therapeutic immunization with HIV-1 Tat reduces immune activation and loss of regulatory T-cells and improves immune function in subjects on HAART. PLoS One. 2010 Nov 11;5(11):e13540. doi: 10.1371/journal.pone.0013540.
- Bellino S, Francavilla V, Longo O, Tripiciano A, Paniccia G, Arancio A, Fiorelli V, Scoglio A, Collacchi B, Campagna M, Lazzarin A, Tambussi G, Din CT, Visintini R, Narciso P, Antinori A, D'Offizi G, Giulianelli M, Carta M, Di Carlo A, Palamara G, Giuliani M, Laguardia ME, Monini P, Magnani M, Ensoli F, Ensoli B. Parallel conduction of the phase I preventive and therapeutic trials based on the Tat vaccine candidate. Rev Recent Clin Trials. 2009 Sep;4(3):195-204. doi: 10.2174/157488709789957529.
- Ensoli B, Fiorelli V, Ensoli F, Lazzarin A, Visintini R, Narciso P, Di Carlo A, Tripiciano A, Longo O, Bellino S, Francavilla V, Paniccia G, Arancio A, Scoglio A, Collacchi B, Ruiz Alvarez MJ, Tambussi G, Tassan Din C, Palamara G, Latini A, Antinori A, D'Offizi G, Giuliani M, Giulianelli M, Carta M, Monini P, Magnani M, Garaci E. The preventive phase I trial with the HIV-1 Tat-based vaccine. Vaccine. 2009 Dec 11;28(2):371-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.10.038. Epub 2009 Oct 29.
- Longo O, Tripiciano A, Fiorelli V, Bellino S, Scoglio A, Collacchi B, Alvarez MJ, Francavilla V, Arancio A, Paniccia G, Lazzarin A, Tambussi G, Din CT, Visintini R, Narciso P, Antinori A, D'Offizi G, Giulianelli M, Carta M, Di Carlo A, Palamara G, Giuliani M, Laguardia ME, Monini P, Magnani M, Ensoli F, Ensoli B. Phase I therapeutic trial of the HIV-1 Tat protein and long term follow-up. Vaccine. 2009 May 26;27(25-26):3306-12. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.01.090. Epub 2009 Feb 7.
- Ensoli B, Fiorelli V, Ensoli F, Cafaro A, Titti F, Butto S, Monini P, Magnani M, Caputo A, Garaci E. Candidate HIV-1 Tat vaccine development: from basic science to clinical trials. AIDS. 2006 Nov 28;20(18):2245-61. doi: 10.1097/QAD.0b013e3280112cd1. No abstract available.
- Bellino S, Tripiciano A, Picconi O, Francavilla V, Longo O, Sgadari C, Paniccia G, Arancio A, Angarano G, Ladisa N, Lazzarin A, Tambussi G, Nozza S, Torti C, Foca E, Palamara G, Latini A, Sighinolfi L, Mazzotta F, Di Pietro M, Di Perri G, Bonora S, Mercurio VS, Mussini C, Gori A, Galli M, Monini P, Cafaro A, Ensoli F, Ensoli B. The presence of anti-Tat antibodies in HIV-infected individuals is associated with containment of CD4+ T-cell decay and viral load, and with delay of disease progression: results of a 3-year cohort study. Retrovirology. 2014 Jun 24;11:49. doi: 10.1186/1742-4690-11-49.
- Ensoli B, Cafaro A, Monini P, Marcotullio S, Ensoli F. Challenges in HIV Vaccine Research for Treatment and Prevention. Front Immunol. 2014 Sep 8;5:417. doi: 10.3389/fimmu.2014.00417. eCollection 2014.
- Ensoli F, Cafaro A, Casabianca A, Tripiciano A, Bellino S, Longo O, Francavilla V, Picconi O, Sgadari C, Moretti S, Cossut MR, Arancio A, Orlandi C, Sernicola L, Maggiorella MT, Paniccia G, Mussini C, Lazzarin A, Sighinolfi L, Palamara G, Gori A, Angarano G, Di Pietro M, Galli M, Mercurio VS, Castelli F, Di Perri G, Monini P, Magnani M, Garaci E, Ensoli B. HIV-1 Tat immunization restores immune homeostasis and attacks the HAART-resistant blood HIV DNA: results of a randomized phase II exploratory clinical trial. Retrovirology. 2015 Apr 29;12:33. doi: 10.1186/s12977-015-0151-y.
- Cafaro A, Tripiciano A, Sgadari C, Bellino S, Picconi O, Longo O, Francavilla V, Butto S, Titti F, Monini P, Ensoli F, Ensoli B. Development of a novel AIDS vaccine: the HIV-1 transactivator of transcription protein vaccine. Expert Opin Biol Ther. 2015;15 Suppl 1:S13-29. doi: 10.1517/14712598.2015.1021328. Epub 2015 Jun 22.
- Butto S, Fiorelli V, Tripiciano A, Ruiz-Alvarez MJ, Scoglio A, Ensoli F, Ciccozzi M, Collacchi B, Sabbatucci M, Cafaro A, Guzman CA, Borsetti A, Caputo A, Vardas E, Colvin M, Lukwiya M, Rezza G, Ensoli B; Tat Multicentric Study Group. Sequence conservation and antibody cross-recognition of clade B human immunodeficiency virus (HIV) type 1 Tat protein in HIV-1-infected Italians, Ugandans, and South Africans. J Infect Dis. 2003 Oct 15;188(8):1171-80. doi: 10.1086/378412. Epub 2003 Sep 30.
- Rezza G, Fiorelli V, Dorrucci M, Ciccozzi M, Tripiciano A, Scoglio A, Collacchi B, Ruiz-Alvarez M, Giannetto C, Caputo A, Tomasoni L, Castelli F, Sciandra M, Sinicco A, Ensoli F, Butto S, Ensoli B. The presence of anti-Tat antibodies is predictive of long-term nonprogression to AIDS or severe immunodeficiency: findings in a cohort of HIV-1 seroconverters. J Infect Dis. 2005 Apr 15;191(8):1321-4. doi: 10.1086/428909. Epub 2005 Mar 14.
- Monini P, Cafaro A, Srivastava IK, Moretti S, Sharma VA, Andreini C, Chiozzini C, Ferrantelli F, Cossut MR, Tripiciano A, Nappi F, Longo O, Bellino S, Picconi O, Fanales-Belasio E, Borsetti A, Toschi E, Schiavoni I, Bacigalupo I, Kan E, Sernicola L, Maggiorella MT, Montin K, Porcu M, Leone P, Leone P, Collacchi B, Palladino C, Ridolfi B, Falchi M, Macchia I, Ulmer JB, Butto S, Sgadari C, Magnani M, Federico MP, Titti F, Banci L, Dallocchio F, Rappuoli R, Ensoli F, Barnett SW, Garaci E, Ensoli B. HIV-1 tat promotes integrin-mediated HIV transmission to dendritic cells by binding Env spikes and competes neutralization by anti-HIV antibodies. PLoS One. 2012;7(11):e48781. doi: 10.1371/journal.pone.0048781. Epub 2012 Nov 13.
- Ensoli B, Fiorelli V, Ensoli F, Lazzarin A, Visintini R, Narciso P, Di Carlo A, Monini P, Magnani M, Garaci E. The therapeutic phase I trial of the recombinant native HIV-1 Tat protein. AIDS. 2008 Oct 18;22(16):2207-9. doi: 10.1097/QAD.0b013e32831392d4.
- Ensoli B, Nchabeleng M, Ensoli F, Tripiciano A, Bellino S, Picconi O, Sgadari C, Longo O, Tavoschi L, Joffe D, Cafaro A, Francavilla V, Moretti S, Pavone Cossut MR, Collacchi B, Arancio A, Paniccia G, Casabianca A, Magnani M, Butto S, Levendal E, Ndimande JV, Asia B, Pillay Y, Garaci E, Monini P; SMU-MeCRU study group. HIV-Tat immunization induces cross-clade neutralizing antibodies and CD4(+) T cell increases in antiretroviral-treated South African volunteers: a randomized phase II clinical trial. Retrovirology. 2016 Jun 9;13(1):34. doi: 10.1186/s12977-016-0261-1.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de março de 2012
Conclusão Primária (Real)
1 de maio de 2014
Conclusão do estudo (Real)
1 de julho de 2014
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
17 de janeiro de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
19 de janeiro de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
20 de janeiro de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
4 de março de 2016
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de março de 2016
Última verificação
1 de março de 2016
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças Sexualmente Transmissíveis, Virais
- Doenças Sexualmente Transmissíveis
- Infecções por Lentivírus
- Infecções por Retroviridae
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Infecções por HIV
Outros números de identificação do estudo
- ISS T-003
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .