Radioterapia com duplo bloqueio de checkpoint de HNSCC localmente avançado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtidos do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (alterar com base em estudo específico)
• HNSCC localmente avançado, UICC estágio III-IVB (cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe supraglótica)
• Confirmação histológica de HNSCC (independente se p16 positivo ou negativo)
• Densidade CD8 mensurável em tecido tumoral de arquivo fornecido
• Peso corporal > 30kg
• Função normal adequada de órgão e medula, conforme definido: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000 por mm3; Contagem de plaquetas >100.000 por mm3
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Depuração de creatinina >40ml/min (calculado a partir da creatinina sérica ou cistatina C, alternativamente urina de 24h possível)
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

Mulheres

Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Metástases distantes
• Terapia anticancerígena sistêmica prévia (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) do HNSCC localmente avançado
• Qualquer outra terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer, exceto a quimioterapia de indução no protocolo. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Radioterapia prévia de HNSCC
• Radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico importante do HNSCC localmente avançado atual (conforme definido pelo investigador). Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:
• Pacientes com vitiligo ou alopecia areata
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• História de outra malignidade primária, exceto
• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:
• Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a durvalumabe, tremelimumabe, cisplatina/carboplatina, docetaxel ou qualquer excipiente
• Polineuropatia induzida por cisplatina/carboplatina ou distúrbio auditivo