Durvalumabe/Tremelimumabe em ambiente neoadjuvante e adjuvante em pacientes com CHC tratados por ablação por eletroporação (DUMELEP)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade

  • Diagnóstico histológico ou radiológico de CHC
  • Pacientes com CHC recém-diagnosticado ou recorrente (após um procedimento curativo prévio realizado pelo menos 6 meses antes da inclusão) elegíveis para IRE conforme avaliado pelo conselho multidisciplinar correspondente ao estágio BCLC A:
  • CHC uninodular ≥ 2 cm e ≤ 5 cm, sem invasão vascular macroscópica
  • Multinodular máximo 3 nódulos ≤ 3 cm
  • Peso corporal >30 kg
  • Pelo menos uma lesão mensurável unidimensional por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST modificado para CHC
  • Status da função hepática Child-Pugh Classe A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1
  • Medula óssea, função hepática e renal adequadas, avaliadas pelos seguintes testes laboratoriais:
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Lipase ≤ 2 x LSN
  • Razão normalizada internacional do tempo de protrombina (PT-INR) < 2,3 e PTT < 1,5
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2
  • Expectativa de vida ≥ 3 meses
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) precisam aceitar um método contraceptivo eficaz até 3 meses após a última infusão de durvalumabe e evitar a gravidez
  • Pacientes inscritos no Sistema de Segurança Social
  • Consentimento informado por escrito assinado
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). (Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou depuração de creatinina calculada CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
  • Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
  • Pelo menos 1 lesão, não irradiada anteriormente, que se qualifica como lesão alvo RECIST 1.1 (TL) no início do estudo. A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) deve ser realizada dentro de 28 dias antes da inclusão

Critério de exclusão:

• Pacientes com contraindicações para IRE (marca-passos ou pacientes com histórico de arritmias cardíacas ou batimentos cardíacos irregulares, ascite, coagulopatia, infecção contínua)
• Pacientes com contraindicação à injeção intravenosa de meio de contraste, seja gadolínio ou iodato
• Transplante de fígado prévio
• CHC não controlado definido pela ausência de remissão > 6 meses após a ressecção da ablação percutânea no momento da inclusão
• Tratamento sistêmico prévio para CHC, em particular agentes direcionados à coestimulação de células T ou vias de checkpoint (incluindo aqueles direcionados a PD-1, PD-L1 ou PD-L2, CD137 ou antígeno de linfócito T citotóxico [CTLA-4]).
• Pacientes com infecção não controlada pelo VHB e carga viral acima de 100 UI/mL.
• Pacientes com grandes varizes esofágicas com risco de sangramento que não estão sendo tratados com intervenção médica convencional
• História pregressa ou concomitante de neoplasia diferente de CHC, exceto carcinoma in situ do colo do útero e/ou câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga. Qualquer câncer tratado curativamente > 3 anos antes da entrada no estudo é permitido
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição
• Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2
• Angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da inscrição
• Hipertensão grau 3 (grave) ≥180 e/ou ≥110 mmHG (sistólica e diastólica, de acordo com National Heart Foundation 2016)
• Pacientes com feocromocitoma
• Ascite refratária de acordo com a definição das diretrizes da EASL (ascite que não pode ser mobilizada ou cuja recorrência precoce não pode ser evitada devido à falta de resposta à restrição de sódio e ao tratamento diurético)
• Proteinúria persistente do NCI-CTCAE versão 5.0 ≥ Grau 3
• Infecção em curso > Grau 2 de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0. A hepatite B é permitida se não houver replicação ativa (replicação do HBV abaixo de 100 UI/mL). A hepatite C é permitida se nenhum tratamento antiviral for necessário
• Sangramento clinicamente significativo NCI-CTCAE versão 5.0 ≥ Grau 3 dentro de 30 dias antes da inscrição
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica, geográfica ou doença ou condição médica que possa comprometer a segurança do paciente e/ou sua conformidade com o protocolo do estudo e procedimento de acompanhamento
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou excipientes na formulação
• Qualquer condição de má absorção
• Amamentação
• Gravidez
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista

• Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  1. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
  2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. <<alterar conforme necessário com base em quaisquer estudos de combinação com outros agentes anticancerígenos>>
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
• História de transplante de órgãos alogênicos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério:

  f) Pacientes com vitiligo ou alopecia g) Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável com reposição hormonal h) Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica i) Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo j) Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
• História de outra malignidade primária, exceto Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno sem evidência de doença Tratado adequadamente carcinoma in situ sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea
• o estudo exclui pacientes com metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal: Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (de preferência) ou tomografia computadorizada, cada uma de preferência com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões alvo RECIST no início do estudo se o estudo permitir pacientes com metástases cerebrais.

Tem metástases não tratadas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral de base (RECIST)) para detalhes sobre a modalidade de imagem) obtida durante o período de triagem ou identificada antes da assinatura do TCLE. Pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou do seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤10mg/dia de prednisona ou seu equivalente. <<e anticonvulsivantes>> durante pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões alvo RECIST no início do estudo.

• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos)
• Pacientes com infecção por HBV (caracterizada por antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] positivo e/ou anticorpos essenciais anti-hepatite B (HBcAbs) com ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV detectável [≥10 UI/mL ou acima do limite de detecção por laboratório local]) deve receber terapia antiviral pelo menos após a inscrição (sinal da CIF) de acordo com a prática institucional para garantir a supressão viral adequada (DNA do HBV ≤2.000 UI/mL) antes da inclusão. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes com teste positivo para anti-HBcAb com DNA de HBV indetectável (<10 UI/mL ou abaixo do limite de detecção por laboratório local) não necessitam de terapia antiviral. Esses pacientes serão testados a cada ciclo para monitorar os níveis de DNA do HBV e iniciar a terapia antiviral se o DNA do HBV for detectado (≥10 UI/mL ou acima do limite de detecção por laboratório local). Pacientes com DNA VHB detectável durante o estudo devem iniciar e permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Pacientes com infecção por HCV (caracterizada pela presença de ácido ribonucleico (RNA) de HCV detectável ou anticorpo anti-HCV) devem ser tratados de acordo com a prática institucional local para o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• História de imunodeficiência primária ativa
• Sabe-se que o teste foi positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. São exceções a este critério:

  d) Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular) e) Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente f) Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada)

• Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio num estudo clínico anterior com durvalumab e/ou tremelimumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

• Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4:

  e) Não deve ter sofrido toxicidade que levasse à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.

  f) Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.

  g) Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.

  h) Não deve ter requerido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se re-desafiado e não necessitar atualmente de doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

• Presença de qualquer trombose da veia porta antes do procedimento IRE