Лучевая терапия с блокадой двойной контрольной точки при местнораспространенном ПРГШ

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, HIPAA в США, Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст > 18 лет на момент начала исследования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (изменение в зависимости от конкретного исследования)
• Местно-распространенный HNSCC, UICC стадия III-IVB (полость рта, ротоглотка, гортаноглотка, надгортанная область гортани)
• Гистологическое подтверждение HNSCC (независимо от того, положительный или отрицательный p16)
• Измеряемая плотность CD8 в предоставленной архивной опухолевой ткани
• Масса тела >30 кг
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга согласно определению: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Лейкоциты (WBC) ≥ 3000 на мм3; Количество тромбоцитов >100 000 на мм3
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН)
• Клиренс креатинина > 40 мл/мин (рассчитывается по креатинину сыворотки или цистатину С, альтернативно возможна 24-часовая моча)
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

Женщины

Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Отдаленные метастазы
• Предшествующая системная противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) местно-распространенного ПРГШ
• Любая другая одновременная химиотерапия, интраперитонеальная, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, кроме индукционной химиотерапии, указанной в протоколе. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Предшествующая лучевая терапия HNSCC
• Лучевая терапия более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Крупная хирургическая процедура при текущем местно-распространенном ПРГШ (по ​​определению исследователя). Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:
• Пациенты с витилиго или очаговой алопецией
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением
• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:
• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
• Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше
• Известная аллергия или гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу, цисплатину/карбоплатину, доцетакселу или любому вспомогательному веществу
• Цисплатин/карбоплатин-индуцированная полинейропатия или нарушение слуха