Strahlentherapie mit doppelter Checkpoint-Blockade bei lokal fortgeschrittenem HNSCC

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Änderung basierend auf spezifischer Studie)
• Lokal fortgeschrittenes HNSCC, UICC-Stadium III-IVB (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, supraglottischer Kehlkopf)
• Histologische Bestätigung von HNSCC (unabhängig davon, ob p16 positiv oder negativ)
• Messbare CD8-Dichte in bereitgestelltem archiviertem Tumorgewebe
• Körpergewicht >30kg
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie definiert: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000 pro mm3; Thrombozytenzahl >100.000 pro mm3
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance >40ml/min (berechnet aus Serum-Kreatinin oder Cystatin C, alternativ 24h-Urin möglich)
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

Frauen

Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Fernmetastasen
• Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) des lokal fortgeschrittenen HNSCC
• Jede andere gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung, mit Ausnahme der Induktionschemotherapie im Protokoll. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Vorherige Strahlentherapie von HNSCC
• Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff des aktuellen lokal fortgeschrittenen HNSCC (wie vom Prüfarzt definiert). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopecia areata
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Geschichte einer anderen primären Malignität außer
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
• Frühere Anamnese von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab, Cisplatin/Carboplatin, Docetaxel oder einen der sonstigen Bestandteile
• Cisplatin/Carboplatin-induzierte Polyneuropathie oder Hörstörung