- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03696355
Estudo de GDC-0084 em pacientes pediátricos com glioma pontino intrínseco difuso recém-diagnosticado ou gliomas difusos de linha média
Estudo de fase I de GDC-0084, um inibidor de PI3 quinase/mTOR penetrante no cérebro, em pacientes pediátricos com glioma pontino intrínseco difuso recém-diagnosticado ou gliomas difusos de linha média após radioterapia
Os gliomas pediátricos de alto grau são altamente agressivos e as opções de tratamento são limitadas. O objetivo deste estudo inédito em pediatria é examinar a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética do GDC-0084 e estimar sua dose máxima tolerada (MTD) quando administrado a pacientes pediátricos com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) ou outra doença difusa Gliomas mutantes H3 K27M de linha média após terem recebido radioterapia (RT). O GDC-0084 é um inibidor penetrante no cérebro de uma via de sinalização celular promotora do crescimento que está desregulada na maioria das células tumorais de glioma difuso da linha média. Este estudo também é projetado para permitir uma avaliação preliminar da atividade antitumoral do agente único GDC-0084, na esperança de permitir uma terapia de combinação racional com terapia sistêmica e/ou radioterapia (RT) nesta população de pacientes, que está em desespero necessidade de avanços terapêuticos.
Objetivos primários
- Estimar a dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de GDC-0084 em pacientes pediátricos com glioma difuso de linha média recém-diagnosticado, incluindo glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)
- Definir e descrever as toxicidades associadas à administração de GDC-0084 após radioterapia (RT) em uma população pediátrica
- Caracterizar a farmacocinética do GDC-0084 em uma população pediátrica
Objetivos Secundários
- Estimar a taxa e a duração da resposta radiográfica em pacientes com diagnóstico recente de DIPG ou outro glioma difuso de linha média tratados com RT seguido por GDC-0084
- Estimar as distribuições de sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) para pacientes com DIPG recém-diagnosticado ou outro glioma difuso de linha média tratado com RT seguido por GDC-0084
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Existem dois estratos de pesquisa: Estrato A1 e Estrato A2. Todos os indivíduos receberão RT padrão no máximo 14 dias após a inscrição no estudo e no máximo 42 dias após a data do diagnóstico radiográfico ou cirurgia, a data que for posterior. Quatro a 12 semanas após a conclusão da RT padrão, os indivíduos sem evidência radiográfica de progressão receberão agente único GDC-0084 oral uma vez ao dia em ciclos de 28 dias. O tratamento pode ser continuado por até 2 anos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os indivíduos inscritos no Estrato A1 serão inscritos na fase de escalonamento de dose do estudo. Serão avaliados até 4 diferentes níveis de dosagem: Dose nível 0, 21 mg/m2; Nível de dose 1, 27 mg/m2; Nível de dose 2, 35 mg/m2; e Nível de dose 3, 45 mg/m2. O projeto Rolling 6 será usado para determinar a dose máxima tolerada (MTD)/dosagem recomendada da fase 2 (RP2D) de GDC-0084.
Os indivíduos inscritos no Stratum A1 devem ser capazes de engolir cápsulas durante o primeiro ciclo de terapia (o período de avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT)). Os sujeitos que concluírem o período de avaliação do DLT e não conseguirem mais engolir a cápsula inteira podem tomar o GDC-0084 aberto, polvilhado em purê. Além disso, os indivíduos que adquirem a capacidade de engolir cápsulas inteiras após receber inicialmente a formulação aberta e concluíram o período de avaliação DLT podem fazer a transição para a formulação de cápsula inteira. Os indivíduos que mudarem os métodos de administração após o curso 1 terão estudos farmacocinéticos intrapacientes obrigatórios realizados. Os indivíduos inscritos no Stratum A1 que não forem mais capazes de engolir cápsulas inteiras de GDC-0084 durante o período de avaliação DLT (ciclo 1) serão retirados do tratamento.
Assim que o MTD for estabelecido no Stratum A1, a coorte de expansão do Stratum A1 e o Stratum A2 serão abertos simultaneamente. Os indivíduos inscritos na coorte de expansão Stratum A1 serão obrigados a engolir cápsulas. Indivíduos inscritos no Stratum A2 serão restritos a indivíduos incapazes de engolir cápsulas até que a coorte de expansão do Stratum A1 seja preenchida. Uma vez preenchida a coorte de expansão do Estrato A1, tanto os indivíduos que são capazes de engolir cápsulas quanto aqueles que não conseguem engolir cápsulas podem ser inscritos no Estrato A2. Indivíduos inscritos no Stratum A2 que não conseguem engolir cápsulas tomarão GDC-0084 como uma cápsula aberta polvilhada em purê e serão submetidos a estudos farmacocinéticos interpacientes obrigatórios.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade maior ou igual a 2 anos e menor que 22 anos no momento da matrícula
Os indivíduos devem ter um dos seguintes tumores recém-diagnosticados:
- DIPG típico não biopsiado, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento intrínseco difuso da ponte. Esses indivíduos são elegíveis sem confirmação histológica.
- DIPG típico biopsiado: astrocitoma difuso grau II da OMS (IDH WT ou IDH NOS), astrocitoma anaplásico grau III da OMS (IDH WT ou IDH NOS), glioblastoma grau IV da OMS (IDH WT ou IDH NOS) ou glioma difuso da linha média, mutante H3 K27M . Indivíduos com DIPG típico submetidos a uma biópsia podem ser elegíveis para o estudo se o tumor não abrigar a mutação H3 K27M, mas a elegibilidade é restrita a astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico ou glioblastoma, IDH WT ou IDH NOS, tumores.
- Glioma de tronco cerebral atípico: glioma difuso de linha média, mutante H3 K27M.
- Glioma da linha média fora do tronco cerebral, definido como tumores com epicentro dentro das estruturas da linha média, incluindo tálamo, medula espinhal e cerebelo: glioma difuso da linha média, mutante H3 K27M.
- Os indivíduos devem ter doença não metastática localizada; A ressonância magnética da coluna deve ser realizada se o médico assistente suspeitar de doença disseminada.
- Os indivíduos devem poder iniciar a radioterapia no máximo 42 dias após o diagnóstico radiográfico ou a cirurgia, a data que for posterior.
- Escore de desempenho ≥ 50 (Lansky para sujeitos de pesquisa com 16 anos ou menos e Karnofsky para sujeitos com mais de 16 anos). Serão considerados ambulatoriais para efeito de avaliação do escore de desempenho os sujeitos que não deambularem por paralisia, mas que estiverem em cadeira de rodas.
- Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma terapia anterior, incluindo tratamento anterior com PI3 quinase, mTOR ou inibidor de PI3K/mTOR, além de cirurgia e/ou esteróides.
Os indivíduos devem ter função de órgão adequada documentada no momento da inscrição no estudo, como segue:
- Medula óssea: Hemoglobina ≥ 8g/dL [pode ter recebido transfusão de concentrado de hemácias], contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm^3, plaquetas ≥ 50.000/mm^3 [transfusão independente].
- Renal: Creatinina sérica normal com base na idade (Idade 2 a ≤5: 0,8; Idade >5 a <10: 1,0; Idade >10 a <15: 1,2; Idade ≥15: 1,5) ou TFG ≥ 70 mL/min/1,73 m^2
- Hepático: ALT e AST < 3 × o limite superior normal institucional (LSN), concentração de bilirrubina total < 1,5 x LSN institucional, albumina ≥ 2g/dL.
- Fração de encurtamento de ≥ 27% por ECO ou fração de ejeção de ≥ 50% por estudo de radionuclídeo fechado.
- Os indivíduos não devem ter síndrome do QT longo congênito e QTc < 500 ms.
- Os indivíduos não devem exigir o uso de quaisquer agentes indutores ou inibidores do CYP34A, com exceção dos corticosteróides.
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando uma criança. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar com idade igual ou superior a 10 anos devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina.
- Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que pode ser a abstinência, durante o tratamento neste estudo e por 3 meses adicionais após o término da terapia.
- Consentimento informado: Todos os sujeitos e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
Critério de exclusão:
- Indivíduos com evidência de infiltração tumoral de três ou mais lobos cerebrais na ressonância magnética diagnóstica.
- Indivíduos com qualquer doença sistêmica clinicamente significativa e não relacionada (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que comprometeria a capacidade do indivíduo de tolerar a terapia de protocolo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
- Indivíduos diabéticos que necessitam de terapia com insulina.
- Indivíduo com histórico de doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades de repolarização documentadas por um ECG padrão de 12 derivações.
- Indivíduos recebendo qualquer outro anticancerígeno (glicocorticóides são aceitáveis) ou terapia medicamentosa em investigação.
- Indivíduos incapazes de retornar para visitas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.
- Indivíduos com doença disseminada.
- Indivíduos grávidas ou indivíduos que amamentam uma criança.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estrato A1
Fase de Escalonamento de Dose: Quatro a 12 semanas após a conclusão da RT padrão, os indivíduos que são capazes de engolir cápsulas receberão GDC-0084 oral de agente único em um dos 4 níveis de dose uma vez ao dia em ciclos de 28 dias. Apenas durante o ciclo 1, uma única dose de GDC-0084 será suspensa no dia 2, totalizando 27 doses. O tratamento pode ser continuado por até 24 meses (26 ciclos) na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Fase de expansão da dose Quatro a 12 semanas após a conclusão da RT padrão, os indivíduos que são capazes de engolir cápsulas receberão a dose de MTD estabelecida na fase de escalonamento de dose do Estrato A. Indivíduos que completaram o primeiro curso de terapia podem tomar GDC-0084 como uma cápsula aberta polvilhada em purê, como purê de maçã. O tratamento pode ser continuado por até 24 meses (26 ciclos) na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
Dado PO
Ambas as modalidades de terapia de fótons e prótons serão permitidas.
Outros nomes:
|
Experimental: Estrato A2
Quatro a 12 semanas após a conclusão da RT padrão, os indivíduos receberão a dose MTD estabelecida na fase de escalonamento da dose do Stratum A1.
Indivíduos incapazes de engolir cápsulas serão inicialmente inscritos até que a coorte de expansão Stratum A1 seja preenchida.
Uma vez preenchida a coorte de expansão Stratum A1, tanto os indivíduos que são capazes de engolir cápsulas quanto aqueles que não conseguem engolir cápsulas podem ser inscritos.
Indivíduos incapazes de engolir cápsulas tomarão GDC-0084 como uma cápsula aberta polvilhada em purê, como purê de maçã.
Indivíduos que concluíram o primeiro curso de terapia e são capazes de engolir cápsulas podem tomar GDC-0084 como cápsulas.
O tratamento pode ser continuado por até 24 meses (26 ciclos) na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
|
Dado PO
Ambas as modalidades de terapia de fótons e prótons serão permitidas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Estimar a dose máxima tolerada (MTD)/dose recomendada de fase 2 (RP2D) de GDC-0084 após radioterapia (RT) padrão de atendimento
Prazo: 1 mês após o início do tratamento GDC-0084
|
O MTD é definido empiricamente como o nível de dose mais alto no qual seis pacientes foram tratados com no máximo um paciente apresentando toxicidade limitante de dose (DLT) e o próximo nível de dose mais alto foi determinado como muito tóxico.
A estimativa de MTD não estará disponível se o nível de dose mais baixo estudado for muito tóxico ou se o nível de dose mais alto estudado for considerado seguro.
Neste último caso, a maior dose segura estudada pode ser considerada como a dose recomendada da fase 2 (RP2D).
A estimativa de MTD será limitada a pacientes avaliáveis e avaliações de toxicidade do curso 1 (28 dias).
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1 mês após o início do tratamento GDC-0084
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Incidência de eventos adversos pelo menos possivelmente associados a GDC-0084 após RT por estrato
Prazo: Até 2 anos após o início do tratamento GDC-0084
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Os dados de eventos adversos serão resumidos em tabelas por nível de dose.
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Até 2 anos após o início do tratamento GDC-0084
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Farmacocinética de GDC-0084 por estrato
Prazo: Curso de tratamento GDC-0084 1 dias 1 e 28
|
A área GDC-0084 sob a curva (AUC0-∞) é estimada com base nas amostras PK do curso 1 dia 1 (C1D1) e AUC0-24 com base nas amostras PK do curso 1 dia 28 (C1D28).
|
Curso de tratamento GDC-0084 1 dias 1 e 28
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Taxa de melhor resposta geral por estrato
Prazo: Até 1 ano após a conclusão do tratamento GDC-0084
|
A melhor resposta geral é a melhor resposta registrada entre o início do tratamento com GDC-0084 e o início mais precoce da terapia alternativa ou progressão/recorrência da doença.
As melhores respostas incluem resposta completa (CR), resposta parcial (PR) e doença estável (SD).
A melhor resposta é desconhecida se o paciente não se qualificar para uma melhor resposta de doença progressiva e se todos os status objetivos após a primeira determinação e antes da progressão forem desconhecidos.
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Até 1 ano após a conclusão do tratamento GDC-0084
|
Duração da melhor resposta geral por estrato
Prazo: Até 1 ano após a conclusão do tratamento GDC-0084
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A duração da melhor resposta geral é medida a partir do momento em que os critérios de medição são atendidos para CR, PR ou SD (o que for registrado primeiro) até o primeiro dia em que a doença recorrente ou progressiva é documentada objetivamente.
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Até 1 ano após a conclusão do tratamento GDC-0084
|
Sobrevida livre de progressão para pacientes tratados com GDC-0084 após RT
Prazo: Até 3 anos a partir do diagnóstico
|
A sobrevida livre de progressão (PFS) é definida desde o momento do diagnóstico até a progressão da doença ou até a morte por qualquer causa para pacientes que apresentam um evento e até a data do último acompanhamento para aqueles que estão vivos e sem progressão no momento do análise.
A PFS é estimada pela abordagem de Kaplan-Meier e a mediana da PFS é relatada.
|
Até 3 anos a partir do diagnóstico
|
Sobrevida global para pacientes tratados com GDC-0084 após RT
Prazo: Até 3 anos a partir do diagnóstico
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A sobrevida global (OS) é definida desde o momento do diagnóstico até a morte por qualquer causa para pacientes que apresentam um evento e até a data do último acompanhamento para aqueles que estão vivos no momento da análise.
O OS é estimado pela abordagem de Kaplan-Meier e o OS mediano é relatado.
|
Até 3 anos a partir do diagnóstico
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Tinkle, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Glioblastoma
- Recém-diagnosticado
- Cancer cerebral
- Tumores cerebrais em crianças
- Tumor Cerebral Pediátrico
- Radioterapia
- Estudos do Tumor Cerebral de St. Jude
- Estudos de São Judas
- Tratamento de São Judas
- Glioma pontino intrínseco difuso
- Astrocitoma Anaplásico
- Glioma Difuso de Linha Média
- Glioma do tronco cerebral
- Glioma atípico do tronco cerebral
- Mutante H3 K27M
- Glioma de linha média fora do tronco cerebral
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Neoplasias Cerebrais
- Neoplasias do Tronco Encefálico
- Neoplasias Infratentoriais
- Glioma
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Glioma pontino intrínseco difuso
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- GDC-0084
Outros números de identificação do estudo
- SJPI3K
- NCI-2018-02268 (Identificador de registro: NCI Clinical Trial Registration)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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