Um estudo de itacitinibe para o tratamento da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado pelo paciente ou responsável legal antes de qualquer procedimento de triagem relacionado ao estudo
2. Pacientes que foram submetidos a transplante(s) de células-tronco alo-hematopoiéticas (HSCT) de qualquer tipo de doador HLA (doador aparentado ou não aparentado com qualquer grau de compatibilidade de HLA) usando qualquer fonte de enxerto (medula óssea, células-tronco do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical) . Receptores de condições não mieloablativas, mieloablativas e de intensidade reduzida são elegíveis.

3. DECHc ativa, clinicamente diagnosticada, moderada ou grave de acordo com os Critérios de Consenso do NIH:

   • DECH moderada: pelo menos 1 órgão (exceto pulmão) com pontuação 2, ≥3 órgãos envolvidos com pontuação 1 em cada órgão ou pontuação pulmonar 1
   • DECHc grave: pelo menos 1 órgão com pontuação 3 ou pulmão 2 ou 3

4. cGVHD deve ser refratário a esteróides definidos por pelo menos um critério:

   • O paciente é refratário à terapia com glicocorticóide na triagem: tratamento contínuo com prednisona equivalente ≥0,20 mg/kg/dia x 4 semanas (sem) na triagem e progressão do órgão documentada 4 semanas após o início deste regime
   • O paciente é dependente de terapia com glicocorticóide na triagem: tratamento com uma dose média equivalente de prednisona ≥0,20 mg/kg/dia recebida por 12 semanas na triagem
   • O paciente é intolerante a glicocorticóides na triagem: tratamento contínuo com prednisona equivalente ≥0,20 mg/kg/dia x 4 semanas na triagem e presença de pelo menos uma toxicidade documentada de glicocorticóide
5. Evidência de enxerto mieloide e plaquetário (contagem absoluta de neutrófilos ˃1.000/mm^3 e contagem de plaquetas ˃25.000/mm^3). O uso de fatores de crescimento ou transfusões de plaquetas não é permitido dentro de 7 dias antes da triagem da avaliação laboratorial.
6. Os pacientes devem estar recebendo atualmente terapias imunossupressoras sistêmicas ou outras para o tratamento de cGVHD por um período de ˃6 meses antes do início do tratamento do estudo
7. Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral
8. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
9. Função hematológica adequada
10. Função renal adequada: depuração de creatinina ≥30 mL/min medida ou calculada pela equação de Cockcroft Gault

11. Pacientes dispostos a evitar a gravidez ou ter filhos com base em 1 dos seguintes:

    • Mulheres sem potencial para engravidar (isto é, cirurgicamente estéreis por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU ≥12 meses de amenorréia)
    • Mulheres com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez sérico negativo na triagem e que concordem em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez da triagem por meio de acompanhamento de segurança.
    • Homens que concordam em tomar as devidas precauções para evitar a triagem de filhos pais através do acompanhamento de segurança. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante sua participação no estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo.
12. Capacidade de entender a natureza deste estudo e de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Recebendo inibidor de JAK concomitante para cGVHD; o tratamento anterior com um inibidor de JAK para GVHD agudo é permitido se o tratamento foi interrompido mais de 60 dias antes do início do estudo. Os pacientes são elegíveis se os inibidores de JAK para tratamento de cGVHD forem interrompidos devido a efeitos colaterais e não devido à refratariedade.
2. Tratamento com qualquer outro agente experimental, dispositivo ou procedimento, dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da inscrição. Para medicamentos de estudos anteriores em que 5 meias-vidas são ≤28 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento do estudo e a administração de itacitinibe.
3. Presença de malignidades secundárias atuais, com exceção de carcinoma in situ previamente tratado, carcinoma cervical Estágio 1B ou inferior e carcinoma basocelular ou escamoso da pele não invasivo.
4. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
5. Pacientes com malignidade primária recidivante ou que foram tratados para recidiva após a realização do alo-HSCT
6. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva

7. Evidência das seguintes infecções:

   • Infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral ativa e descontrolada. As infecções são consideradas controladas se a terapia apropriada for instituída e, no momento da triagem, não houver sinais de progressão da infecção. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse, novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
   • Infecção por HIV conhecida
   • Infecção por tuberculose ativa que se desenvolveu após o alo-HSCT
   • Infecção viral ativa confirmada pela reação em cadeia da polimerase para o vírus BK (um polioma vírus), citomegalovírus, vírus Epstein-Barr e vírus do herpes humano 6
   • Vírus da hepatite B (HBV) ativo ou vírus da hepatite C que requer tratamento, ou em risco de reativação do HBV (ou seja, HBsAg positivo)

8. Disfunção orgânica grave não relacionada à GVHD subjacente, incluindo:

   • Distúrbios colestáticos ou doença veno-oclusiva não resolvida do fígado (anormalidades persistentes da bilirrubina não atribuíveis a GVHD e disfunção orgânica contínua)
   • Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de itacitinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção em tigela pequena)
   • Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, colapso circulatório que requer suporte vasopressor ou inotrópico ou arritmia que requer terapia
   • Doença respiratória significativa que requer suporte de ventilação mecânica ou saturação de O2 em repouso ˂90 por cento por oximetria de pulso ou VEF1 ˂30 por cento
9. Pacientes que necessitam de transfusões de plaquetas para manter uma contagem de plaquetas ˃25.000/mm^3
10. Qualquer terapia com corticosteroides para outras indicações além da DECHc em doses ˃1 mg/kg/dia de metilprednisona ou equivalente dentro de 7 dias do início do estudo
11. Pacientes recebendo tratamento com medicamentos que interferem na coagulação ou na função plaquetária, incluindo, entre outros, dose de aspirina superior a 81 mg/dia e medicamentos relacionados, como heparina ou varfarina sódica. O uso de heparina de baixo peso molecular é permitido.
12. Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas ao itacitinibe ou a qualquer um de seus excipientes
13. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo