Remissão induzida por rituximabe em pacientes com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (ReCIX)

Justificativa Por quase 30 anos, o tratamento da CIDP consiste em imunoglobulinas intravenosas (IVIg), corticosteróides ou plasmaférese. Infelizmente, tanto a IVIg como os corticosteróides são considerados tratamentos que suprimem a doença em vez de a curar, o que significa que a maioria dos pacientes que iniciam a IVIg necessitarão de tratamento de manutenção a longo prazo para evitar uma recaída. A descoberta de anticorpos patogénicos em alguns pacientes com PDIC e a eficácia indiscutível da terapia anti-CD20 noutras doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla, forneceram novos argumentos para introduzir a terapia anti-CD20 (como o rituximab) como modalidade de tratamento na PDIC. Além disso, o rituximabe (RTX) é agora frequentemente usado para/no tratamento de casos refratários de PDIC e uma revisão recente de estudos retrospectivos sugeriu eficácia neste grupo de pacientes. No entanto, faltam dados de eficácia do RTX em novos pacientes que iniciam IVIg ou em pacientes que estão em tratamento de manutenção com IVIg. Como o tratamento com RTX demonstrou levar à remissão a longo prazo em várias doenças autoimunes, a hipótese é que o RTX pode prevenir a necessidade contínua de tratamento com IVIg na PDIC.

Objetivo O objetivo principal deste estudo é avaliar se a adição de RTX a um período limitado de tratamento de indução de IVIg leva à remissão a longo prazo e à descontinuação de IVIg, reduzindo a inconveniência de infusões regulares de Ig e custos de cuidados de saúde relacionados. Outros objetivos são explorar a viabilidade da introdução de rituximabe como tratamento alternativo de manutenção em pacientes com PDIC em pacientes que apresentam recaída após pelo menos 6 meses após o último tratamento com RTX (acompanhamento de longo prazo).

Principais desfechos do ensaio Os investigadores incluirão dois grupos de pacientes, nomeadamente pacientes não tratados (Grupo 1) e pacientes dependentes de imunoglobulina (Ig) (Grupo 2, ver abaixo, população do ensaio). O resultado primário para os Grupos 1 e 2 é a remissão 52 semanas após o início do RTX. Para o Grupo 1, a remissão é definida como melhora sustentada, sem necessidade de tratamento adicional. A melhoria será definida como a diminuição da incapacidade em pelo menos a diferença clínica mínima importante (MCID) na escala de incapacidade INCAT ajustada (aINCAT) e/ou na Escala de Incapacidade Geral Inflamatória-Rasch (IRODS).

Sustentada é definida como nenhuma deterioração após a melhora máxima alcançada nas semanas 13 a 26. Para o Grupo 2, a remissão é definida como nenhuma alteração na incapacidade (MCID) entre o início da retirada da Ig e a semana 52. Os pacientes serão considerados em falha no tratamento se não atenderem aos critérios de remissão, ou se receberem qualquer tratamento imunomodulador para PDIC, exceto RTX, após descontinuação do tratamento de indução (Grupo 1) ou retirada do tratamento de manutenção com Ig (Grupo 2).

Outros desfechos do estudo Incluirão várias medidas de comprometimento, dor, fadiga, qualidade de vida e eventos adversos. Os desfechos serão avaliados em 52 e 104 semanas, ou antes, se um desfecho preliminar (recidiva) for alcançado no primeiro ano.

Desenho do ensaio Estudo multicêntrico, observacional de braço único, onde os pacientes participarão por dois anos, incluindo um período de intervenção de 52 semanas e outras 52 semanas para acompanhamento.

População experimental A população do estudo consistirá em dois grupos de pacientes. No primeiro grupo (Grupo 1) serão incluídos novos pacientes, que estão iniciando tratamento de indução de IVIg. No segundo grupo (Grupo 2) serão incluídos pacientes que já estão em tratamento de manutenção com IVIg ou Ig subcutânea (SCIg), e que provavelmente serão dependentes de Ig. A dependência de Ig será definida como sintomas de desgaste antes da próxima infusão de IVIg ou administração de SCIg sugerindo doença ativa, pacientes com tentativa de retirada de IVIg/SCIg falhada documentada no último ano, ou que necessitaram de aumento recente da sinopse do protocolo IVIg/SCIg versão 1.2 , d.d. 15-07-2024 dosagem com melhora objetiva.

Intervenções Ambos os grupos receberão RTX, consistindo em duas infusões de 1000 mg por dia com intervalo de duas semanas (linha de base) e uma única infusão de 500 mg aos 6 meses. Como o efeito do tratamento com RTX só pode ser esperado após 2-3 meses, os pacientes do Grupo 1 receberão inicialmente tratamento concomitante de indução de IVIg, que será interrompido após 3-4 meses. No Grupo 2, a Ig será reduzida gradualmente após 12 semanas em 25% durante 3 infusões (IVIg) ou em 2 meses (SCIg). O RTX será administrado no hospital, assim como a primeira dose de IVIg do Grupo 1 (tratamento padrão), após a qual a IVIg poderá ser administrada em casa.

Considerações éticas Este estudo é considerado de risco moderado. Os efeitos colaterais associados ao RTX estão bem documentados e, na maioria das vezes, incluem reações relacionadas à infusão, como febre, hipertensão, erupção cutânea, taquicardia e fadiga, além de um aumento moderado na chance de infecções. Os efeitos colaterais associados à combinação de RTX e IVIg não foram previamente estudados na PDIC, entretanto, esses medicamentos individuais foram estudados extensivamente e há muita experiência na combinação desses medicamentos na prática clínica em condições como miastenia gravis, miosite e encefalite. Portanto, os investigadores não esperam eventos adversos imprevistos. Para o Grupo 2, há risco de recidiva se o RTX não levar à remissão, caso em que a IVIg/SCIg precisará ser reiniciada. No entanto, retiradas regulares de IVIg/SCIg para avaliar a dependência de Ig fazem parte do tratamento padrão. O acompanhamento total do estudo é de 104 semanas. As visitas hospitalares de acompanhamento serão agendadas para 2, 8, 13, 26, 39, 52, 78 e 104 semanas. Visitas não programadas (incluindo visitas durante recaídas) podem ser agendadas a qualquer momento. Para o Grupo 1, os benefícios potenciais estão relacionados com a combinação inicial de IVIg e RTX: melhoria rápida e remissão a longo prazo, e possivelmente uma maior proporção de pacientes melhorando, pois nem todos os pacientes respondem à IVIg. Para o Grupo 2, o benefício potencial é uma remissão a longo prazo, evitando assim infusões regulares de IVIg/SCIg, efeitos secundários associados e elevados custos de cuidados de saúde.