Remissione indotta da rituximab in pazienti con polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (ReCIX)

Motivazione Da quasi 30 anni, il trattamento della CIDP consiste in immunoglobuline endovenose (IVIg), corticosteroidi o plasmaferesi. Sfortunatamente, sia le IVIg che i corticosteroidi sono considerati trattamenti che sopprimono la malattia piuttosto che curarla, il che significa che la maggior parte dei pazienti che iniziano la terapia con IVIg richiederà un trattamento di mantenimento a lungo termine per evitare una ricaduta. La scoperta di anticorpi patogeni in alcuni pazienti con CIDP e l'indiscussa efficacia della terapia anti-CD20 in altre malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla ha fornito nuovi argomenti per introdurre la terapia anti-CD20 (come rituximab) come modalità di trattamento nella CIDP. Inoltre, rituximab (RTX) è ora spesso utilizzato per/nei casi di CIDP refrattari al trattamento e una recente revisione di studi retrospettivi ha suggerito l'efficacia in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, mancano in gran parte i dati sull’efficacia di RTX sui nuovi pazienti che iniziano il trattamento con IVIg o sui pazienti che sono in trattamento di mantenimento con IVIg. Poiché il trattamento con RTX ha dimostrato di portare a una remissione a lungo termine in varie malattie autoimmuni, l’ipotesi è che RTX possa prevenire la necessità continua di trattamento con IVIg nella CIDP.

Obiettivo L'obiettivo primario di questo studio è valutare se l'aggiunta di RTX a un periodo limitato di trattamento di induzione con IVIg porta alla remissione a lungo termine e all'interruzione del trattamento con IVIg, riducendo il disagio delle infusioni regolari di Ig e i relativi costi sanitari. Altri obiettivi sono esplorare la fattibilità dell'introduzione di rituximab come trattamento di mantenimento alternativo nei pazienti con CIDP in pazienti che presentano una recidiva dopo almeno 6 mesi dall'ultimo trattamento con RTX (follow-up a lungo termine).

Principali endpoint dello studio Gli investigatori includeranno due gruppi di pazienti, vale a dire pazienti non trattati (Gruppo 1) e pazienti immunoglobuline (Ig) dipendenti (Gruppo 2, vedere di seguito, popolazione dello studio). L'esito primario sia per il Gruppo 1 che per il Gruppo 2 è la remissione a 52 settimane dall'inizio della RTX. Per il Gruppo 1, la remissione è definita come un miglioramento prolungato, senza la necessità di ulteriori trattamenti. Il miglioramento sarà definito come diminuzione della disabilità almeno della differenza clinica importante minima (MCID) sulla scala di disabilità aggiustata INCAT (aINCAT) e/o sulla scala di disabilità globale Inflammatory-Rasch (IRODS).

Per sostenuto si intende l'assenza di peggioramento dopo il massimo miglioramento raggiunto nella settimana dalla 13 alla 26. Per il Gruppo 2, la remissione è definita come nessun cambiamento nella disabilità (MCID) tra l'inizio della sospensione delle Ig e la settimana 52. I pazienti saranno considerati un fallimento terapeutico se non soddisfano i criteri di remissione o se ricevono un trattamento immunomodulatore per CIDP eccetto RTX dopo l'interruzione del trattamento di induzione (Gruppo 1) o la sospensione del trattamento di mantenimento con Ig (Gruppo 2).

Altri endpoint dello studio Questi includeranno varie misure di compromissione, dolore, affaticamento, qualità della vita ed eventi avversi. Gli endpoint verranno valutati a 52 e 104 settimane, o prima se viene raggiunto un endpoint preliminare (recidiva) entro il primo anno.

Disegno dello studio Studio multicentrico, osservazionale a braccio singolo a cui i pazienti parteciperanno per due anni, compreso un periodo di intervento di 52 settimane e altre 52 settimane per il follow-up.

Popolazione dello studio La popolazione dello studio sarà composta da due gruppi di pazienti. Nel primo gruppo (Gruppo 1) verranno inclusi i nuovi pazienti che stanno iniziando il trattamento di induzione con IVIg. Nel secondo gruppo (Gruppo 2) verranno inclusi i pazienti che sono già in trattamento di mantenimento con IVIg o Ig sottocutanee (SCIg) e che probabilmente sono Ig dipendenti. La dipendenza da Ig sarà definita come presenza di sintomi di usura prima della successiva infusione di IVIg o somministrazione di SCIg che suggeriscono una malattia attiva, pazienti con un tentativo di sospensione di IVIg/SCIg fallito documentato nell'ultimo anno o che hanno richiesto un recente aumento della sinossi del protocollo IVIg/SCIg versione 1.2. , d.d. Dosaggio del 15-07-2024 con miglioramento oggettivo.

Interventi Entrambi i gruppi riceveranno RTX, consistente in due infusioni da 1000 mg al giorno a due settimane di distanza (basale) e una singola infusione da 500 mg a 6 mesi. Poiché l'effetto del trattamento con RTX è prevedibile solo dopo 2-3 mesi, i pazienti del Gruppo 1 riceveranno inizialmente un trattamento concomitante di induzione con IVIg che verrà interrotto dopo 3-4 mesi. Nel Gruppo 2, le Ig verranno ridotte del 25% dopo 12 settimane durante 3 infusioni (IVIg) o in 2 mesi (SCIg). L'RTX verrà somministrato in ospedale, così come la prima dose di IVIg del Gruppo 1 (trattamento standard), dopodiché l'IVIg potrà essere somministrata a domicilio.

Considerazioni etiche Questo studio è considerato di rischio moderato. Gli effetti collaterali associati a RTX sono ben documentati e molto spesso includono reazioni correlate all'infusione come febbre, ipertensione, eruzione cutanea, tachicardia e affaticamento e una probabilità moderatamente aumentata di infezioni. Gli effetti collaterali associati alla combinazione di RTX e IVIg non sono stati precedentemente studiati nella CIDP, tuttavia, questi singoli farmaci sono stati ampiamente studiati e vi è molta esperienza nella combinazione di questi farmaci nella pratica clinica in condizioni quali la miastenia grave, la miosite e l'encefalite. Pertanto, i ricercatori non si aspettano eventi avversi imprevisti. Per il Gruppo 2, esiste il rischio di ricaduta se RTX non porta alla remissione, nel qual caso sarà necessario riavviare IVIg/SCIg. I prelievi regolari di IVIg/SCIg per valutare la dipendenza dalle Ig fanno tuttavia parte della cura standard. Il follow-up totale dello studio è di 104 settimane. Le visite ospedaliere di follow-up saranno programmate a 2, 8, 13, 26, 39, 52, 78 e 104 settimane. Le visite non programmate (comprese le visite durante le ricadute) possono essere programmate in qualsiasi momento. Per il Gruppo 1, i potenziali benefici sono legati alla combinazione iniziale di IVIg e RTX: miglioramento rapido e remissione a lungo termine, e possibilmente una percentuale maggiore di pazienti che migliorano poiché non tutti i pazienti rispondono a IVIg. Per il Gruppo 2, il potenziale beneficio è una remissione a lungo termine, evitando così le infusioni regolari di IVIg/SCIg, gli effetti collaterali associati e gli elevati costi sanitari.