Gêmeos digitais para estimulação cerebral elétrica não invasiva acionada por modelo (NEUROTWIN)

O projeto Neurotwin está fundamentado na hipótese de que os oscilações cerebrais, particularmente na banda gama (40 Hz), desempenham um papel central nos processos cognitivos, e sua interrupção está associada ao declínio cognitivo observado na doença de Alzheimer (DA). As oscilações gama são geradas por circuitos neurais inibitórios excitatórios que incluem interneurônios GABAérgicos, que geralmente são prejudicados em pacientes com DA. Esse déficit está ligado à sincronização reduzida de oscilações gama, essenciais para funções cognitivas, como memória e atenção.

Estudos recentes mostraram que a indução de oscilações gama pode reduzir os níveis de marcadores patológicos de chave-beta de amilóide (Aβ) e tau fosforilados (p-tau) dos modelos animais ad-in da doença. Esses achados sugerem que estimular os oscilações gama através de métodos não invasivos pode ter um impacto positivo nas funções cerebrais específicas afetadas pela DA. A estimulação elétrica transcraniana (TES), incluindo a estimulação de corrente alternada transcraniana (TACS), pode modular essas oscilações gama de maneira segura e não invasiva.

A lógica para direcionar oscilações gama com TACs na terapia de Alzheimer é apoiada por:

• Evidências pré-clínicas e clínicas: Estudos em modelos de AD murinos demonstraram uma redução significativa nas placas amilóides e nos níveis de p-tau em camundongos expostos à estimulação gama (40 Hz), juntamente com melhorias cognitivas.
• Experimentos clínicos anteriores: o uso de TACs de 40 Hz aumentou a memória episódica e a perfusão cerebral em pequenas coortes de pacientes humanos com DA. Esses resultados preliminares indicam que a estimulação gama pode representar uma abordagem terapêutica promissora para modular a função cognitiva em pacientes com DA.
• O impacto da disfunção neural na DA: disfunção nos circuitos neurais, especialmente envolvendo o controle inibitório de interneurônios, pode levar a um desequilíbrio excitatório-inibidor, resultando em comprometimentos cognitivos. As oscilações gama estimulantes podem melhorar a função dos circuitos neurais alterados, contribuindo para a estabilização cognitiva.

No entanto, uma restrição significativa de muitos protocolos de estimulação cerebral não invasivos é sua dependência de várias sessões para alcançar efeitos duradouros. Essas sessões são normalmente conduzidas em ambientes clínicos, necessitando de viagens ao paciente. Esse obstáculo dificulta a entrega de intervenções estendidas, principalmente para indivíduos com condições neurodegenerativas. Assim, adotamos uma abordagem em casa usando TACs devido à sua capacidade de enlouquecer oscilações gama, geralmente prejudicadas na DA, e seu baixo custo e potencial de aplicação em casa. Em particular, o dispositivo Starstim-Home foi desenvolvido para uso doméstico com supervisão remota, tornando a estimulação gama acessível e escalável para os pacientes. Um protocolo doméstico permite uma frequência de tratamento mais alta (5 vezes por semana durante 8 semanas por braço), reduzindo os custos e aumentando a conveniência para pacientes e cuidadores.

Neste estudo, os participantes usarão o dispositivo Starstim-Home para sessões de TACS de uma hora (real ou sham), visando o córtex fronto-temporal. Essas posições de eletrodo foram obtidas a partir de uma otimização de montagem de grupo usando o algoritmo do estímulo realizado em um banco de dados de modelos de cabeça biofísica de pacientes com DA, ou seja, modelos de condutores de volume construídos a partir de T1W-Mris estruturais que modelam as propriedades elétricas passivas dos tecidos primários da cabeça.

O dispositivo será configurado para administrar TEs personalizados e otimizados para o otimizado, sempre assumindo uma mudança de fase de 180 ° entre as correntes nos eletrodos nos hemisférios opostos. Isso é feito usando um modelo linear que prevê as correntes com base nas características morfométricas do couro cabeludo do paciente, a saber, o perímetro da cabeça ao longo dos planos axiais, sagitais e coronais. A intensidade da corrente será aumentada nos primeiros 30 segundos e depois sustentada na intensidade da estimulação por 60 minutos e depois aumentou os 30 segundos finais para a condição real. A condição simulada dependerá do clássico protocolo de aceleração/ruptura de 30 segundos.

O sujeito receberá um kit doméstico Starstim pré-configurado, incluindo o dispositivo, tablet, todos os suprimentos necessários e materiais de treinamento. O tablet Starstim Home Kit contém uma sequência de instruções simplificadas e avisos de tela sensível ao toque passo a passo para que o participante/administrador siga. Esse processo foi projetado para ser fácil de usar, mesmo para indivíduos que não têm conhecimento de computadores.

As duas primeiras visitas diárias serão realizadas na clínica de memória. Durante a primeira visita diária, a equipe do estudo liderará uma sessão de treinamento enquanto o administrador baseado em casa observa. A equipe do estudo revisará o processo passo a passo, o manual de treinamento que o acompanha e as fotos que representam cada etapa. Durante a segunda visita diária, o administrador praticará a criação da sessão do TES no participante com supervisão e treinamento da equipe de estudo. O administrador também será treinado para cuidar dos dispositivos. Em seguida, os cuidadores ou administradores designados supervisionarão as sessões em casa, garantindo o uso de dispositivos e a adesão ao protocolo sob supervisão remota pela equipe clínica.

Neste estudo piloto crossover randomizado, duplo-cego, controlado por farsa, os participantes receberão condições ativas e simuladas, cada uma com 8 semanas, com um período de lavagem de dois meses. As sessões da TES serão realizadas diariamente, 5 dias por semana, para um total de 40 sessões por condição. As avaliações de neuroimagem, neurofisiológicas e cognitivas ocorrerão em vários pontos antes, depois e em um período de acompanhamento de dois meses para cada condição de tratamento.