Avaliação da viabilidade e segurança da imunoterapia com base em linfócitos T autólogos geneticamente modificados para reconhecer especificamente o antígeno tumoral NY-e-1, em HLA-A*0201 e/ou HLA-A*0205 Pacientes positivos com melanoma avançado ou sarcoma que expressa NY-Eso-1-1-1 (LauT1)
Um estudo de fase I avaliando a segurança e a viabilidade de células T autólogas redirecionadas que expressam um TCR de alta afinidade específico para NY-Eso-1 (LAUT-1) em pacientes com melanoma e sarcoma avançado
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Neste estudo, os pesquisadores têm como alvo o antígeno do câncer Testis NY-e-1, que é altamente expresso em um subconjunto de sarcoma e melanoma, mas está amplamente ausente nos tecidos normais. A afinidade aumentou o antígeno leucócito humano-A2 (HLA-A2) Receptor de células T I53F (TCR) usado neste estudo é derivado de um TCR originalmente isolado de um paciente com melanoma e reconhece o epítopo de 157-165 da proteína NY-eso-1 com alta afinidade. As próprias células T dos pacientes serão isoladas e, em seguida, geneticamente modificadas para expressar o TCR i53F NY-Eso-1 e expandidas para gerar o produto "Laut-1", que é reinfundido nos pacientes após a quimioterapia de linfodeplete (LDCT) e a irradiação de tumores de baixa dose (LDTI). O LDCT permite a expansão máxima das células T infundidas, e o LDTI demonstrou inflamar o microambiente tumoral em dados clínicos preliminares de estudos recentes, que podem ser úteis para melhorar a infiltração de células T e fornecer sinais de co-estimuladores no micro-ambiente tumoral, maximizando assim o riacho para detectar e potencialmente o que se destacará.
No estudo atual da Fase I, os pesquisadores avaliam a segurança e a viabilidade da transferência adotiva de Laut-1 após LDCT e LDTI em HLA-A*0201 e/ou HLA-A*0205 Pacientes positivos com melanoma ou sarcoma avançado expressando NY-e-1. Os produtos experimentais são dados inicialmente a um grupo de 3 pacientes (coorte de segurança). Se seguro, o produto pode ser administrado em uma dose mais alta para 6 participantes adicionais do estudo (coorte de expansão).
Procedimentos:
Após confirmar a expressão da proteína NY-Eso-1 em pelo menos 50% das células tumorais e a presença de um alelo HLA permissivo durante o procedimento de pré-escrita, os pacientes elegíveis para o estudo serão submetidos a triagem médica e registro no estudo, seguido pela leukapherese da coleta de células brancas autólogas (T-lymph no leukótese). Após a leucaferese bem -sucedida, os pacientes podem receber uma terapia de ponte a critério do médico de PI/tratamento.
Se todas as condições forem atendidas e a produção de LAUT-1 for concluída, o paciente iniciará a quimioterapia intravenosa (IV) não mieloablativa linfodepleting (LDCT) composta por fludarabina e ciclofosfamida. Ambos os tratamentos serão iniciados no mesmo dia. A fludarabina será dada por quatro dias e a ciclofosfamida por 2 dias. O LDTI será administrado como uma dose única no dia 0 a todas as lesões irradiáveis usando tomoterapia.
Em D0, os pacientes receberão a infusão de células T TCR NY-ESO-1, por via intravenosa. Os cuidados de apoio serão dados conforme necessário durante todo o período de tratamento, e os pacientes serão descartados de acordo com os padrões da prática institucional depois de alcançarem a recuperação hematológica, na ausência de outras razões para a hospitalização. Os pacientes serão seguidos semanalmente na clínica ambulatorial até o final do período de toxicidade que limitam o tratamento (TLT), que se estende desde o primeiro dia de quimioterapia de linfodepleto a D30 após a infusão de LAUT-1. Após o final da visita ao tratamento, os pacientes serão seguidos no ambulatório por exame clínico e laboratório, bem como avaliação do tumor de acordo com o cronograma do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Virginie Zimmer, Study Coordinator
- Número de telefone: +41 21 314 97 09
- E-mail: virginie.zimmer@chuv.ch
Estude backup de contato
- Nome: Bernhard Gentner, MD
- Número de telefone: +4179 556 90 20
- E-mail: Bernhard.Gentner@chuv.ch
Locais de estudo
-
-
Canton of Vaud
-
Lausanne, Canton of Vaud, Suíça, 1011
- Recrutamento
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
Contato:
- Bernhard Gentner, MD
- Número de telefone: +41 79 556 90 20
- E-mail: bernhard.gentner@chuv.ch
-
Contato:
- Virginie Zimmer, Study Coordinator
- Número de telefone: +41795566947
- E-mail: virginie.zimmer@chuv.ch
-
Investigador principal:
- Bernhard Gentner, MD
-
Lausanne, Canton of Vaud, Suíça, 1011
- Ainda não está recrutando
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Contato:
- Bernhard Gentner, MD
- Número de telefone: +41 79 556 90 20
- E-mail: bernhard.gentner@chuv.ch
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão na pré-triagem Etapa 1 1) Pacientes com melanoma cutâneo avançado ou metastático confirmado histologicamente ou qualquer tipo de sarcoma.
Critérios de inclusão na pré-triagem Etapa-2
1) A expressão de NY-e-1 documenticamente documentada imuno-histoquim, definida como expressão ≥ 1+ no tecido tumoral de arquivo ou fresco por imuno-histoquímica, em ≥50% do tecido tumoral amostrado.
Critérios de inclusão na triagem
- Pacientes com sarcoma, que receberam pelo menos uma linha de terapia padrão (se disponível) e não responderam, progrediram ou foram intolerantes a essa terapia, serão elegíveis. Se o participante se recusar ou for, na opinião do investigador, inelegível para esses tratamentos, o motivo deve ser documentado no registro médico.
Pacientes com melanoma metastático:
- Sem mutação proto-oncogene B-RAF (BRAF), que receberam pelo menos uma linha de terapia padrão e não responderam, progrediram ou foram intolerantes a essa terapia, serão elegíveis. Se o participante se recusar ou for, na opinião do investigador, inelegível para esses tratamentos, o motivo deve ser documentado no registro médico.
- Com a mutação BRAF que recebeu pelo menos duas linhas de terapia padrão e não respondeu, progrediu ou foi intolerante a essa terapia, será elegível. Se o participante se recusar ou for, na opinião do investigador, inelegível para esses tratamentos, o motivo deve ser documentado no registro médico.
- O paciente deve ser HLA-A*0201 e/ou HLA-A*0205 positivo, conforme identificado pela tipagem de ácido desoxirribonucleico genômico de alta resolução (DNA) do locus HLA-A.
- Idade ≥ 18 anos
- Capaz de passar por aforesia
- Pelo menos uma lesão acessível à biópsia para pesquisa translacional (TR) em D30, sem colocar o paciente em risco incomum.
- Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 1.
- Expectativa de vida superior a 12 semanas.
- Doença radiologicamente mensurável (conforme Recist v1.1).
- Função de órgãos adequados
Critérios de exclusão:
- Pacientes com uma segunda malignidade ativa
- Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas, bem como carcinomatose leptomeningeal. Pacientes com metástases cerebrais tratadas definitivamente serão consideradas para inscrição após concordância com o investigador principal, desde que as lesões sejam estáveis, não haja novas lesões cerebrais e o paciente não requer tratamento crônico de corticosteróide.
- História da fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa (qualquer origem). É permitido histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose).
- História do infarto do miocárdio recente, ou angina instável, dentro de seis meses antes da inscrição
- Pacientes com transplante de células -tronco alogênicas anteriores ou transplante de órgãos
- Infecções sistêmicas graves ativas dentro de 2 semanas antes da afrese
- Paciente que requer terapia imunossupressora sistêmica regular. Todos os medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, os esteróides, micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato, talidomida e anti-tumor, os agentes do fator-alfa (TNF-alfa) devem ter sido descontinuados pelo menos 2 semanas antes da afera.
- História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes/ excipientes dos produtos do estudo.
- Mulheres grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou no bebê.
- Os sujeitos, para quem há preocupações de que não cumpram de maneira confiável os requisitos de contracepção, não devem ser inscritos no estudo.
- Qualquer condição médica subjacente grave que possa interferir na medicação do estudo e em potenciais eventos adversos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Outro: Estudo de braço único
|
Ex vivo expanded autologous CD4+/CD8+ cells expressing the transgenic TCR I53F recognizing NY-ESO-1 peptides presented on tumor cells in the context of HLA-A*02. Cohort 1: The LauT-1-ACT infusion contains a minimum of 3x10^8 transduced cells (i.e. CD3+vβ13.1+) and a maximum of 1x10^10 total cells. Cohort 2 : Patients will receive a fixed dose of 3x10^8 transduced LauT-1 cells (i.e. CD3+vβ13.1+) split over 2 administrations. Cohort 3: Patients will receive a fixed dose of 6x10^8 transduced LauT-1 cells (i.e. CD3+vβ13.1+) split over 2 administrations.
Outros nomes:
1Gy will be administered using tomotherapy (Accuray) to all irradiable lesions, to all cohorts before the (first) LauT-1 infusion.
Cohort 1: Fludarabine (30 mg/m2 per day, from D-6 to D-3) and cyclophosphamide (2400 mg/ m2 x 2 days, on days -6 and -5) are administered as an IV infusion. The cyclophosphamide dose may be reduced to 1800mg/m2 on days -6 and -5, if the patient has previously been exposed to significant cumulative doses of chemotherapy). Cohorts 2 and 3: Fludarabine (30 mg/m2 per day, from D-6 to D-3) and cyclophosphamide (900 mg/ m2 x 2 days, on days -6 and -5) are administered as an IV infusion. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Safety as measured by the incidence of treatment emergent adverse events
Prazo: 90 days following (first) LauT-1 infusion
|
Safety of LauT-1 plus LDI after lymphodepleting chemotherapy will be established by classifying the observed toxicities by the MedDRA system and grading them using the National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTCAE Version 5.0), American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) Cytokine Release Syndrom (CRS) or European Hematology Association (EHA) / European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus grading for immune effector cell-associated hematotoxicity (ICAHT) , as applicable.
|
90 days following (first) LauT-1 infusion
|
|
Feasibility as measured by the rates of production failure and drop-outs before infusion
Prazo: From start of LauT-1 production to administration of intended dose (Cohort 1: 3 weeks after start of LauT-1 production; Cohorts 2-3: second administration of LauT-1 - up to 9 weeks of start of LauT-1 production)
|
Feasibility of LauT-1 production and administration will be evaluated as the number of patients who receive LauT-1 at the intended dose according to the assigned dose-level, among all registered patients
|
From start of LauT-1 production to administration of intended dose (Cohort 1: 3 weeks after start of LauT-1 production; Cohorts 2-3: second administration of LauT-1 - up to 9 weeks of start of LauT-1 production)
|
|
Maximum tolerated dose (MTD) for LauT-1 (applies to Cohorts 2 and 3)
Prazo: End of TLT period (which extends from the first day of lymphodepleting chemotherapy to D45 after the first LauT-1 infusion, but no less than 30 days after the second LauT-1 infusion (which may extend the 45-day period by 6 days)
|
Defined as the highest LauT-1 dose where no TLTs are observed in at least 3 treated patients, or a maximum of 1 non-lethal TLT is observed in a minimum of 5 treated patients.
|
End of TLT period (which extends from the first day of lymphodepleting chemotherapy to D45 after the first LauT-1 infusion, but no less than 30 days after the second LauT-1 infusion (which may extend the 45-day period by 6 days)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Taxa de controle de doenças (DCR)
Prazo: 2 anos
|
Avaliado de acordo com o RECIST 1.1, geral e por coorte.
O DCR é definido como a taxa de pacientes com melhor doença geral estável (por pelo menos 3 meses) ou resposta objetiva (RC ou PR) em todos os pontos de tempo de avaliação durante o período da inscrição ao rescisão do acompanhamento ou progressão (se ocorrer antes do final do acompanhamento).
|
2 anos
|
|
Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: 24 meses
|
É avaliado em 6, 12 e 24 meses, onde o PFS é definido como o tempo desde a inscrição até a progressão objetiva do tumor (usando critérios de RECIST) ou morte, se não estiver documentada.
|
24 meses
|
|
Sobrevivência geral (SO)
Prazo: 24 meses
|
A taxa de sistema operacional é definida como o tempo desde a inscrição até a morte de qualquer causa.
Se não houver data de morte, o paciente será censurado no último dia em que o paciente estava vivo.
|
24 meses
|
|
Segurança a longo prazo, medida pela incidência de Teae
Prazo: 24 meses
|
Avaliado pela documentação de anormalidades clínicas e laboratoriais, ausência de lentivírus competente por replicação, ausência de proliferação clonal anormal e toxicidade de órgãos usando os critérios de terminologia da Meddra e o Instituto Nacional do Câncer (NCI).
|
24 meses
|
|
Objective response rate (ORR)
Prazo: 90 days for each patient
|
Evaluated according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1), overall and by cohort.
ORR is defined as the rate of patients with best overall response objective response (Complete Response (CR) or Partial Response (PR)) within the first 90 days following LauT-1 infusion.
|
90 days for each patient
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hunder NN, Wallen H, Cao J, Hendricks DW, Reilly JZ, Rodmyre R, Jungbluth A, Gnjatic S, Thompson JA, Yee C. Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. N Engl J Med. 2008 Jun 19;358(25):2698-703. doi: 10.1056/NEJMoa0800251.
- Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry RM, Marincola FM, Leitman SF, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, Nahvi A, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA. A phase I study of nonmyeloablative chemotherapy and adoptive transfer of autologous tumor antigen-specific T lymphocytes in patients with metastatic melanoma. J Immunother. 2002 May-Jun;25(3):243-51. doi: 10.1097/01.CJI.0000016820.36510.89.
- Robbins PF, Kassim SH, Tran TL, Crystal JS, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Dudley ME, Wunderlich JR, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Li YF, El-Gamil M, Rosenberg SA. A pilot trial using lymphocytes genetically engineered with an NY-ESO-1-reactive T-cell receptor: long-term follow-up and correlates with response. Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1019-27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2708. Epub 2014 Dec 23.
- Herrera FG, Ronet C, Ochoa de Olza M, Barras D, Crespo I, Andreatta M, Corria-Osorio J, Spill A, Benedetti F, Genolet R, Orcurto A, Imbimbo M, Ghisoni E, Navarro Rodrigo B, Berthold DR, Sarivalasis A, Zaman K, Duran R, Dromain C, Prior J, Schaefer N, Bourhis J, Dimopoulou G, Tsourti Z, Messemaker M, Smith T, Warren SE, Foukas P, Rusakiewicz S, Pittet MJ, Zimmermann S, Sempoux C, Dafni U, Harari A, Kandalaft LE, Carmona SJ, Dangaj Laniti D, Irving M, Coukos G. Low-Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):108-133. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0003. Epub 2021 Sep 3.
- Ramachandran I, Lowther DE, Dryer-Minnerly R, Wang R, Fayngerts S, Nunez D, Betts G, Bath N, Tipping AJ, Melchiori L, Navenot JM, Glod J, Mackall CL, D'Angelo SP, Araujo DM, Chow WA, Demetri GD, Druta M, Van Tine BA, Grupp SA, Abdul Razak AR, Wilky B, Iyengar M, Trivedi T, Winkle EV, Chagin K, Amado R, Binder GK, Basu S. Systemic and local immunity following adoptive transfer of NY-ESO-1 SPEAR T cells in synovial sarcoma. J Immunother Cancer. 2019 Oct 24;7(1):276. doi: 10.1186/s40425-019-0762-2.
- Park TS, Groh EM, Patel K, Kerkar SP, Lee CC, Rosenberg SA. Expression of MAGE-A and NY-ESO-1 in Primary and Metastatic Cancers. J Immunother. 2016 Jan;39(1):1-7. doi: 10.1097/CJI.0000000000000101.
- Chen JL, Stewart-Jones G, Bossi G, Lissin NM, Wooldridge L, Choi EM, Held G, Dunbar PR, Esnouf RM, Sami M, Boulter JM, Rizkallah P, Renner C, Sewell A, van der Merwe PA, Jakobsen BK, Griffiths G, Jones EY, Cerundolo V. Structural and kinetic basis for heightened immunogenicity of T cell vaccines. J Exp Med. 2005 Apr 18;201(8):1243-55. doi: 10.1084/jem.20042323.
- Derre L, Bruyninx M, Baumgaertner P, Ferber M, Schmid D, Leimgruber A, Zoete V, Romero P, Michielin O, Speiser DE, Rufer N. Distinct sets of alphabeta TCRs confer similar recognition of tumor antigen NY-ESO-1157-165 by interacting with its central Met/Trp residues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 30;105(39):15010-5. doi: 10.1073/pnas.0807954105. Epub 2008 Sep 22.
- Gnjatic S, Nishikawa H, Jungbluth AA, Gure AO, Ritter G, Jager E, Knuth A, Chen YT, Old LJ. NY-ESO-1: review of an immunogenic tumor antigen. Adv Cancer Res. 2006;95:1-30. doi: 10.1016/S0065-230X(06)95001-5.
- Raza A, Merhi M, Inchakalody VP, Krishnankutty R, Relecom A, Uddin S, Dermime S. Unleashing the immune response to NY-ESO-1 cancer testis antigen as a potential target for cancer immunotherapy. J Transl Med. 2020 Mar 27;18(1):140. doi: 10.1186/s12967-020-02306-y.
- Cornetta K, Yao J, Jasti A, Koop S, Douglas M, Hsu D, Couture LA, Hawkins T, Duffy L. Replication-competent lentivirus analysis of clinical grade vector products. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):557-66. doi: 10.1038/mt.2010.278. Epub 2010 Dec 21.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças de pele
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias Cutâneas
- Doenças da Pele e do Tecido Conjuntivo
- Melanoma
- Sarcoma
- Fenômenos físicos
- Radiação
Outros números de identificação do estudo
- CHUV-DO-0026-NYESO1-2023
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .