Valutazione della fattibilità e della sicurezza dell'immunoterapia basata su linfociti T autologhi modificati geneticamente per riconoscere specificamente l'antigene tumorale NY-ESO-1, in HLA-A*0201 e/o HLA-A*0205 pazienti positivi con melanoma avanzato o sarcoma che esprimono NY-ESO-1 (LauT1)
Uno studio di fase I che valuta la sicurezza e la fattibilità delle cellule T autologhe reindirizzate che esprimono un TCR ad alta affinità specifico per NY-ESO-1 (LAUT-1) nei pazienti con melanoma e sarcoma avanzati
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
In questo studio, gli investigatori prendono di mira l'antigene del testicolo di cancro NY-ESO-1, che è altamente espresso in un sottoinsieme di sarcoma e melanoma ma è in gran parte assente nei tessuti normali. L'affinità migliorata, l'antigene dei leucociti umani-A2 (HLA-A2) ha limitato il recettore delle cellule T I53F (TCR) utilizzato in questo studio è derivato da un TCR originariamente isolato da un paziente con melanoma e riconosce l'epitopo 157-165 della proteina di NY-ESO-1 con alta affinità. Le cellule T dei pazienti saranno isolate, quindi geneticamente modificate per esprimere il TCR I53F NY-ESO-1 e ampliate per generare il prodotto "LAUT-1", che viene reinfuso nei pazienti in seguito alla chemioterapia di linfodeplezione (LDCT) e all'irradiazione del tumore a bassa dose (LDTI). LDCT consente la massima espansione delle cellule T infuse e LDTI ha dimostrato di infiammare il microambiente tumorale nei dati clinici preliminari di recenti studi, che possono essere utili per migliorare l'infiltrazione delle cellule T e fornire segnali di tumore a tumore.
Nell'attuale studio di fase I, gli investigatori valutano la sicurezza e la fattibilità del trasferimento adottivo di LAUT-1 dopo LDCT e LDTI in HLA-A*0201 e/o HLA-A*0205 pazienti positivi con melanoma avanzato o sarcoma che esprimono NY-ESO-1. I prodotti sperimentali vengono inizialmente somministrati a un gruppo di 3 pazienti (coorte di sicurezza). Se sicuro, il prodotto può essere somministrato a una dose più elevata a 6 partecipanti allo studio aggiuntivi (coorte di espansione).
Procedure:
Dopo aver confermato l'espressione della proteina NY-ESO-1 in almeno il 50% delle cellule tumorali e la presenza di un allele HLA permissivo durante la procedura pre-screening, i pazienti idonei per lo studio saranno sottoposti a screening medico per la produzione di LAUT-1. Dopo una leukaferesi di successo, i pazienti sono autorizzati a ricevere una terapia ponte a discrezione del medico PI/trattamento.
Se tutte le condizioni sono soddisfatte e la produzione di LAUT-1 è completata, il paziente inizierà la chemioterapia di linfodettazione non myeloablativa per via endovenosa (IV) (LDCT) composta da fludarabina e ciclofosfamide. Entrambi i trattamenti saranno avviati lo stesso giorno. La fludarabina verrà somministrata per quattro giorni e la ciclofosfamide per 2 giorni. LDTI verrà somministrato come una singola dose il giorno 0 a tutte le lesioni irradibili usando la tomoterapia.
Su D0, i pazienti riceveranno infusione di cellule T TCR NY-ESO-1, per via endovenosa. Verranno fornite cure di supporto, se necessario durante l'intero periodo di trattamento e i pazienti verranno dimessi in base agli standard di pratica istituzionale una volta raggiunto il recupero ematologico, in assenza di altri motivi per il ricovero in ospedale. I pazienti verranno quindi seguiti settimanalmente nella clinica ambulatoriale fino alla fine del periodo di tossicità per il trattamento del trattamento (TLT), che si estende dal primo giorno di chemioterapia linfodetta a D30 dopo l'infusione di LAUT-1. Dopo la fine della visita al trattamento, i pazienti saranno seguiti presso la clinica ambulatoriale mediante esame clinico e di laboratorio, nonché la valutazione del tumore secondo il programma degli studi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Virginie Zimmer, Study Coordinator
- Numero di telefono: +41 21 314 97 09
- Email: virginie.zimmer@chuv.ch
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Bernhard Gentner, MD
- Numero di telefono: +4179 556 90 20
- Email: Bernhard.Gentner@chuv.ch
Luoghi di studio
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Canton of Vaud
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Lausanne, Canton of Vaud, Svizzera, 1011
- Reclutamento
- Centre hospitalier universitaire vaudois
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Contatto:
- Bernhard Gentner, MD
- Numero di telefono: +41 79 556 90 20
- Email: bernhard.gentner@chuv.ch
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Contatto:
- Virginie Zimmer, Study Coordinator
- Numero di telefono: +41795566947
- Email: virginie.zimmer@chuv.ch
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Investigatore principale:
- Bernhard Gentner, MD
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Lausanne, Canton of Vaud, Svizzera, 1011
- Non ancora reclutamento
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Contatto:
- Bernhard Gentner, MD
- Numero di telefono: +41 79 556 90 20
- Email: bernhard.gentner@chuv.ch
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione al pre-screening Step-1 1) I pazienti con melanoma cutaneo avanzato o metastatico istologicamente confermato o qualsiasi tipo di sarcoma.
Criteri di inclusione al fase-2 pre-screening
1) Espressione di NY-ESO-1 documentata immunoistochimicamente, definita come espressione ≥ 1+ su archivistica o tessuto tumorale fresco mediante immunoistochimica, in ≥50% del tessuto tumorale campionato.
Criteri di inclusione allo screening
- I pazienti con sarcoma, che hanno ricevuto almeno una linea di terapia standard (se disponibili) e non hanno risposto, progredito o erano intolleranti a quella terapia, saranno ammissibili. Se il partecipante rifiuta o, secondo il parere dell'investigatore, non ammissibile per questi trattamenti, il motivo deve essere documentato nella cartella clinica.
Pazienti con melanoma metastatico:
- Senza la mutazione Proto-Oncogene B-RAF (BRAF) che ha ricevuto almeno una linea di terapia standard e non ha risposto, progredito o intolleranti a quella terapia, sarà ammissibile. Se il partecipante rifiuta o, secondo il parere dell'investigatore, non ammissibile per questi trattamenti, il motivo deve essere documentato nella cartella clinica.
- Con la mutazione BRAF che hanno ricevuto almeno due righe di terapia standard e non hanno risposto, progredito o intolleranti a quella terapia, sarà ammissibile. Se il partecipante rifiuta o, secondo il parere dell'investigatore, non ammissibile per questi trattamenti, il motivo deve essere documentato nella cartella clinica.
- Il paziente deve essere HLA-A*0201 e/o HLA-A*0205 positivo, come identificato dall'acido deossiribonucleico genomico ad alta risoluzione (DNA) del locus HLA-A.
- Età ≥ 18 anni
- In grado di subire aferesi
- Almeno una lesione accessibile alla biopsia per la ricerca traslazionale (TR) a D30, senza mettere il paziente a rischio insolito.
- Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 1.
- Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
- Malattia radiologicamente misurabile (secondo RECIST V1.1).
- Funzione di organi adeguate
Criteri di esclusione:
- Pazienti con una seconda malignità attiva
- Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate, nonché carcinomatosi leptomeningea. I pazienti con metastasi cerebrali trattate definitivamente saranno presi in considerazione per l'arruolamento dopo un accordo con il principale investigatore, a condizione che le lesioni siano stabili, non ci sono nuove lesioni cerebrali e il paziente non richiede un trattamento con corticosteroidi cronici.
- Storia di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine). È consentita la storia della polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni (fibrosi).
- Storia del recente infarto del miocardio, o angina instabile, entro sei mesi prima dell'iscrizione
- Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi
- Infezioni sistemiche gravi attive entro 2 settimane prima dell'aferesi
- Paziente che richiede una regolare terapia immunosoppressiva sistemica. Tutti i farmaci immunosoppressivi, inclusi ma non limitati a steroidi, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti antitumorali di necrosi-alfa (TNF-alfa), devono essere stati interrotti almeno 2 settimane prima dell'aferesi.
- Storia di gravi reazione immediata di ipersensibilità a uno qualsiasi degli agenti/ eccipienti dei prodotti di studio.
- Donne in gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul bambino.
- I soggetti, per i quali vi sono preoccupazioni per il fatto che non rispetteranno in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, non dovrebbero essere iscritti allo studio.
- Qualsiasi grave condizione medica sottostante che potrebbe interferire con i farmaci in studio e i potenziali eventi avversi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Altro: Studio a braccio singolo
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Ex vivo expanded autologous CD4+/CD8+ cells expressing the transgenic TCR I53F recognizing NY-ESO-1 peptides presented on tumor cells in the context of HLA-A*02. Cohort 1: The LauT-1-ACT infusion contains a minimum of 3x10^8 transduced cells (i.e. CD3+vβ13.1+) and a maximum of 1x10^10 total cells. Cohort 2 : Patients will receive a fixed dose of 3x10^8 transduced LauT-1 cells (i.e. CD3+vβ13.1+) split over 2 administrations. Cohort 3: Patients will receive a fixed dose of 6x10^8 transduced LauT-1 cells (i.e. CD3+vβ13.1+) split over 2 administrations.
Altri nomi:
1Gy will be administered using tomotherapy (Accuray) to all irradiable lesions, to all cohorts before the (first) LauT-1 infusion.
Cohort 1: Fludarabine (30 mg/m2 per day, from D-6 to D-3) and cyclophosphamide (2400 mg/ m2 x 2 days, on days -6 and -5) are administered as an IV infusion. The cyclophosphamide dose may be reduced to 1800mg/m2 on days -6 and -5, if the patient has previously been exposed to significant cumulative doses of chemotherapy). Cohorts 2 and 3: Fludarabine (30 mg/m2 per day, from D-6 to D-3) and cyclophosphamide (900 mg/ m2 x 2 days, on days -6 and -5) are administered as an IV infusion. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Safety as measured by the incidence of treatment emergent adverse events
Lasso di tempo: 90 days following (first) LauT-1 infusion
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Safety of LauT-1 plus LDI after lymphodepleting chemotherapy will be established by classifying the observed toxicities by the MedDRA system and grading them using the National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTCAE Version 5.0), American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) Cytokine Release Syndrom (CRS) or European Hematology Association (EHA) / European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus grading for immune effector cell-associated hematotoxicity (ICAHT) , as applicable.
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90 days following (first) LauT-1 infusion
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Feasibility as measured by the rates of production failure and drop-outs before infusion
Lasso di tempo: From start of LauT-1 production to administration of intended dose (Cohort 1: 3 weeks after start of LauT-1 production; Cohorts 2-3: second administration of LauT-1 - up to 9 weeks of start of LauT-1 production)
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Feasibility of LauT-1 production and administration will be evaluated as the number of patients who receive LauT-1 at the intended dose according to the assigned dose-level, among all registered patients
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From start of LauT-1 production to administration of intended dose (Cohort 1: 3 weeks after start of LauT-1 production; Cohorts 2-3: second administration of LauT-1 - up to 9 weeks of start of LauT-1 production)
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Maximum tolerated dose (MTD) for LauT-1 (applies to Cohorts 2 and 3)
Lasso di tempo: End of TLT period (which extends from the first day of lymphodepleting chemotherapy to D45 after the first LauT-1 infusion, but no less than 30 days after the second LauT-1 infusion (which may extend the 45-day period by 6 days)
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Defined as the highest LauT-1 dose where no TLTs are observed in at least 3 treated patients, or a maximum of 1 non-lethal TLT is observed in a minimum of 5 treated patients.
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End of TLT period (which extends from the first day of lymphodepleting chemotherapy to D45 after the first LauT-1 infusion, but no less than 30 days after the second LauT-1 infusion (which may extend the 45-day period by 6 days)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di controllo delle malattie (DCR)
Lasso di tempo: 2 anni
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Valutata secondo RECIST 1.1, complessivo e per coorte.
Il DCR è definito come il tasso di pazienti con la migliore malattia stabile di risposta complessiva (per almeno 3 mesi) o la risposta obiettiva (CR o PR) in tutti i punti di valutazione durante il periodo dall'iscrizione alla cessazione del follow-up o della progressione (se si verifica prima della fine del follow-up).
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2 anni
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 24 mesi
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Viene valutato a 6, 12 e 24 mesi, in cui la PFS è definita come il tempo dall'iscrizione fino alla progressione del tumore obiettivo (usando i criteri RECIST) o morte, se non documentata.
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24 mesi
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Sopravvivenza globale (sistema operativo)
Lasso di tempo: 24 mesi
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Il tasso OS è definito come il tempo dall'iscrizione fino alla morte per qualsiasi causa.
Se non vi è una data di morte, il paziente verrà censurato all'ultimo giorno in cui il paziente era noto per essere vivo.
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24 mesi
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Sicurezza a lungo termine misurata dall'incidenza di Teae
Lasso di tempo: 24 mesi
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Valutata documentando anomalie cliniche e di laboratorio, assenza di lentivirus competente per la replicazione, assenza di proliferazione clonale anormale e tossicità degli organi utilizzando la classificazione Meddra e il National Cancer Institute (NCI) Criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE V5.0).
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24 mesi
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Objective response rate (ORR)
Lasso di tempo: 90 days for each patient
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Evaluated according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1), overall and by cohort.
ORR is defined as the rate of patients with best overall response objective response (Complete Response (CR) or Partial Response (PR)) within the first 90 days following LauT-1 infusion.
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90 days for each patient
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Hunder NN, Wallen H, Cao J, Hendricks DW, Reilly JZ, Rodmyre R, Jungbluth A, Gnjatic S, Thompson JA, Yee C. Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. N Engl J Med. 2008 Jun 19;358(25):2698-703. doi: 10.1056/NEJMoa0800251.
- Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, Sherry RM, Marincola FM, Leitman SF, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, Nahvi A, Mavroukakis SA, White DE, Rosenberg SA. A phase I study of nonmyeloablative chemotherapy and adoptive transfer of autologous tumor antigen-specific T lymphocytes in patients with metastatic melanoma. J Immunother. 2002 May-Jun;25(3):243-51. doi: 10.1097/01.CJI.0000016820.36510.89.
- Robbins PF, Kassim SH, Tran TL, Crystal JS, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Dudley ME, Wunderlich JR, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Li YF, El-Gamil M, Rosenberg SA. A pilot trial using lymphocytes genetically engineered with an NY-ESO-1-reactive T-cell receptor: long-term follow-up and correlates with response. Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):1019-27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2708. Epub 2014 Dec 23.
- Herrera FG, Ronet C, Ochoa de Olza M, Barras D, Crespo I, Andreatta M, Corria-Osorio J, Spill A, Benedetti F, Genolet R, Orcurto A, Imbimbo M, Ghisoni E, Navarro Rodrigo B, Berthold DR, Sarivalasis A, Zaman K, Duran R, Dromain C, Prior J, Schaefer N, Bourhis J, Dimopoulou G, Tsourti Z, Messemaker M, Smith T, Warren SE, Foukas P, Rusakiewicz S, Pittet MJ, Zimmermann S, Sempoux C, Dafni U, Harari A, Kandalaft LE, Carmona SJ, Dangaj Laniti D, Irving M, Coukos G. Low-Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):108-133. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0003. Epub 2021 Sep 3.
- Ramachandran I, Lowther DE, Dryer-Minnerly R, Wang R, Fayngerts S, Nunez D, Betts G, Bath N, Tipping AJ, Melchiori L, Navenot JM, Glod J, Mackall CL, D'Angelo SP, Araujo DM, Chow WA, Demetri GD, Druta M, Van Tine BA, Grupp SA, Abdul Razak AR, Wilky B, Iyengar M, Trivedi T, Winkle EV, Chagin K, Amado R, Binder GK, Basu S. Systemic and local immunity following adoptive transfer of NY-ESO-1 SPEAR T cells in synovial sarcoma. J Immunother Cancer. 2019 Oct 24;7(1):276. doi: 10.1186/s40425-019-0762-2.
- Park TS, Groh EM, Patel K, Kerkar SP, Lee CC, Rosenberg SA. Expression of MAGE-A and NY-ESO-1 in Primary and Metastatic Cancers. J Immunother. 2016 Jan;39(1):1-7. doi: 10.1097/CJI.0000000000000101.
- Chen JL, Stewart-Jones G, Bossi G, Lissin NM, Wooldridge L, Choi EM, Held G, Dunbar PR, Esnouf RM, Sami M, Boulter JM, Rizkallah P, Renner C, Sewell A, van der Merwe PA, Jakobsen BK, Griffiths G, Jones EY, Cerundolo V. Structural and kinetic basis for heightened immunogenicity of T cell vaccines. J Exp Med. 2005 Apr 18;201(8):1243-55. doi: 10.1084/jem.20042323.
- Derre L, Bruyninx M, Baumgaertner P, Ferber M, Schmid D, Leimgruber A, Zoete V, Romero P, Michielin O, Speiser DE, Rufer N. Distinct sets of alphabeta TCRs confer similar recognition of tumor antigen NY-ESO-1157-165 by interacting with its central Met/Trp residues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 30;105(39):15010-5. doi: 10.1073/pnas.0807954105. Epub 2008 Sep 22.
- Gnjatic S, Nishikawa H, Jungbluth AA, Gure AO, Ritter G, Jager E, Knuth A, Chen YT, Old LJ. NY-ESO-1: review of an immunogenic tumor antigen. Adv Cancer Res. 2006;95:1-30. doi: 10.1016/S0065-230X(06)95001-5.
- Raza A, Merhi M, Inchakalody VP, Krishnankutty R, Relecom A, Uddin S, Dermime S. Unleashing the immune response to NY-ESO-1 cancer testis antigen as a potential target for cancer immunotherapy. J Transl Med. 2020 Mar 27;18(1):140. doi: 10.1186/s12967-020-02306-y.
- Cornetta K, Yao J, Jasti A, Koop S, Douglas M, Hsu D, Couture LA, Hawkins T, Duffy L. Replication-competent lentivirus analysis of clinical grade vector products. Mol Ther. 2011 Mar;19(3):557-66. doi: 10.1038/mt.2010.278. Epub 2010 Dec 21.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie della pelle
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Tumori neuroendocrini
- Neoplasie, Connettivo e Tessuto Molle
- Nevi e melanomi
- Neoplasie cutanee
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Melanoma
- Sarcoma
- Fenomeni fisici
- Radiazione
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHUV-DO-0026-NYESO1-2023
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su NY-ESO-1 TCR redirected autologous T cell product
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Shenzhen University General HospitalReclutamentoSarcoma avanzato dei tessuti molliCina
-
Guangzhou FineImmune Biotechnology Co., LTD.Sun Yat-sen UniversityReclutamentoMelanoma | Sarcoma | Tumori polmonariCina
-
Sun Yat-sen UniversityGuangdong Xiangxue Precision Medical Technology Co., Ltd.Terminato
-
Sun Yat-sen UniversityGuangdong Xiangxue Precision Medical Technology Co., Ltd.CompletatoSarcoma dei tessuti molli | Sarcoma osseoCina
-
Fred Hutchinson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Completato
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University of PennsylvaniaParker Institute for Cancer Immunotherapy; Tmunity TherapeuticsTerminatoMelanoma | Mieloma multiplo | Liposarcoma mixoide/a cellule rotonde | Sarcoma sinovialeStati Uniti
-
National Cancer Institute (NCI)National Institutes of Health Clinical Center (CC)TerminatoCancro metastatico | Melanoma metastaticoStati Uniti
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Shenzhen Second People's HospitalShenzhen Institute for Innovation and Translational MedicineSconosciutoMelanoma | Cancro al seno | Mieloma multiplo | Cancro ovarico | Cancro ai polmoni | Neuroblastoma | Carcinoma vescicale | Sarcoma sinoviale | Carcinoma dell'esofago | Altri tumori solidi metastaticiCina
-
Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseGuangdong Xiangxue Precision Medical Technology Co., Ltd.; Xiangxue Life Science... e altri collaboratoriSconosciutoCancro polmonare, non a piccole cellule, ricorrenteCina
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Mie UniversityFiverings Co., Ltd.; Shionogi; Takara Bio Inc.; Statcom Co. Ltd.Sconosciuto