Explorando o Potencial da Inteligência Artificial para a Deteção Precoce do Cancro da Mama: Um Estudo Retrospetivo Multi-leitor Baseado na Interpretação Mamográfica Assistida por IA (EARLIEST-AI) (EARLIEST-AI)

SUMÁRIO DETALHADO E JUSTIFICAÇÃO DA INVESTIGAÇÃO PROPOSTA As mamografias profiláticas são realizadas rotineiramente em mulheres assintomáticas a cada dois anos. Durante um exame mamográfico preventivo, são tiradas quatro imagens de cada mulher: duas na projeção Craniocaudal (CC) e duas na projeção Mediolateral Oblíqua (MLO). Cada vez, o exame mamográfico é avaliado usando o Sistema de Dados e Relatórios de Imagem da Mama (BI-RADS).

Na prática clínica diária na Mammograaf Radioloogiakliinik (AS Mammograaf), o sistema BI-RADS é utilizado para avaliar exames mamográficos.

Um score BI-RADS 1 é atribuído a mamografias sem alterações patológicas. Um score BI-RADS 2 indica alterações benignas nas mamografias.

Na presença de alterações suspeitas ou malignas, é atribuído um score de BI-RADS 3, BI-RADS 4 e/ou BI-RADS 5.

BI-RADS 6 é cancro da mama confirmado histopatologicamente. O protocolo de visualização de mamografias utilizado na prática diária na Mammograaf Radioloogiakliinik é apresentado abaixo.

As mamografias de rastreio são sempre avaliadas independentemente por dois radiologistas. Por outras palavras, a avaliação de rotina das mamografias de rastreio é realizada usando um protocolo de dupla leitura independente. Se dois radiologistas avaliarem independentemente uma mamografia e lhe atribuírem uma classificação BI-RADS 1 e/ou BI-RADS 2, isso é considerado um consenso cego, que indica que a paciente não necessita de exames adicionais - ou seja, não há alterações ambíguas ou indicativas de malignidade na mamografia. Nos casos BI-RADS 3, 4 e 5, utiliza-se uma leitura de consenso não cega, na qual os radiologistas revêem as mamografias em conjunto, com base no diagnóstico existente e numa discussão do caso com colegas para alcançar um consenso. O trabalho diário tanto do investigador principal como dos leitores experientes que participam no estudo inclui a avaliação de mamografias anteriores, a análise de casos complexos e a deteção de cancros de intervalo. Estratégias de visualização especiais são utilizadas para ajudar a reduzir a subjetividade do processo de avaliação.

Um desses métodos é a chamada revisão cega, na qual as mamografias anteriores são revistas sem saber a localização da área patológica para evitar o efeito de retrospetiva (viés retrospectivo).

Para obter diferenças estatisticamente significativas, a coorte deve ser suficientemente grande sem criar uma carga excessiva para os leitores.

O processo de trabalho habitual dos radiologistas de mama da Mammograaf Radioloogiakliinik é o seguinte.

O ritmo de trabalho habitual dos radiologistas experientes permite-lhes avaliar até 500 mamografias por dia sem diminuição da qualidade do trabalho. Para radiologistas com menos experiência, a carga de trabalho ótima é de até 200 mamografias por dia.

O uso de inteligência artificial no trabalho diário requer que o radiologista se habitue, tenha competências e compreenda o processo.

Três aspetos notáveis foram identificados durante 1,5 anos de experiência com inteligência artificial.

1. Erros cognitivos humanos Podem ocorrer dois erros cognitivos principais em radiologia ao trabalhar com um sistema de inteligência artificial: viés de confirmação e ancoragem. A manifestação destes erros depende de o radiologista olhar primeiro para as mamografias e só depois para as marcações da inteligência artificial, ou começar ao contrário - pelas marcações da inteligência artificial.

   O processo de revisão do conjunto de dados compilado é estruturado de forma a permitir avaliar até que ponto tais erros se manifestam na prática rotineira e qual o cenário de leitura que poderá ser o mais adequado para o trabalho diário.

2. Marcações falsas positivas condicionais em mamografias pela inteligência artificial Ao trabalhar com um sistema de inteligência artificial, foram observadas marcações falso-positivas quando o sistema atribuía marcações de alto ou médio risco a mamografias classificadas por radiologistas experientes como BI-RADS 1 ou BI-RADS 2.

   Tendo em conta que a decisão final permanece atualmente sempre com o radiologista, as marcações da inteligência artificial são frequentemente ignoradas quando inconsistentes com a avaliação profissional das mamografias.

   Em 2024, a sensibilidade da inteligência artificial Hera na Mammograaf Radioloogiakliinik foi de 94,5%: foram diagnosticados um total de 138 cancros durante o rastreio, dos quais 131 também foram marcados pela inteligência artificial Hera.

   A especificidade da IA Hera poderia ser avaliada de duas formas:

   • Opção 1: após cerca de dois anos, analisando retrospetivamente os resultados de 2024.
   • Opção 2: analisando o conjunto de dados criado no âmbito deste estudo, que inclui tanto mamografias BI-RADS 3, BI-RADS 4 e BI-RADS 5, como mamografias sem patologia visível, cuja avaliação BI-RADS 1 e/ou BI-RADS 2 foi confirmada durante rastreios subsequentes.

   A última opção é preferível, pois pode fornecer uma melhor compreensão de como lidar com as chamadas etiquetas falso-positivas num futuro próximo. Atualmente, a atitude em relação a elas é subjetiva e depende em grande parte da personalidade do radiologista e do estilo de interpretação.

3. Qualidade técnica das mamografias. Na prática diária, parâmetros como o posicionamento da mama e a pressão aplicada durante a aquisição da mamografia foram observados como afetando tanto a qualidade da imagem como o desempenho do radiologista e da IA. Este estudo proporcionará uma oportunidade para avaliar objetivamente as relações entre parâmetros técnicos e a sensibilidade e especificidade da IA.

   No planeamento deste estudo, foram formuladas três hipóteses.

   • Hipótese 1: O uso de suporte de IA permite diagnosticar o cancro da mama numa fase mais precoce em comparação com a prática atual baseada no julgamento dos radiologistas.
   • Hipótese 2: A atitude dos radiologistas em relação às recomendações da IA depende da sua experiência.
   • Hipótese 3: Os parâmetros técnicos das mamografias afetam significativamente a especificidade e sensibilidade da IA.

   TEMPO DO ESTUDO Este estudo tem um design de duas fases, envolvendo múltiplos leitores e múltiplas sessões de leitura. Um período de pausa está planeado entre as duas fases.

   O cronograma do estudo é o seguinte:

   • Recolha inicial de dados: 2 meses
   • Sessões de leitura: 3 × 2 meses
   • Período de pausa do leitor: 1 mês
   • Análise estatística e formalização das conclusões: 3 meses Portanto, a duração total esperada do estudo é de 12 meses. As atividades do estudo estão previstas para começar em outubro de 2025 e durarão 12 meses.

   Os dados pessoais serão eliminados aproximadamente a 01.01.2026, após o que apenas dados totalmente anonimizados serão retidos para análise científica adicional.

   DESCRIÇÃO DETALHADA DOS SUJEITOS E SEU MÉTODO DE RECRUTAMENTO

   1. Um estudo retrospetivo, no âmbito do qual será compilado um conjunto de dados anónimos contendo mamografias.

      Todas as mamografias foram realizadas na Mammograaf Radioloogiakliinik. O conjunto de dados consiste em 1000 conjuntos mamográficos, cada conjunto contendo quatro imagens de uma mulher: imagens craniocaudal (CC) e mediolateral oblíqua (MLO) das mamas direita e esquerda.

      • compilar uma lista de mamografias relacionadas com casos BI-RADS 6, onde são inseridos os seguintes dados antes da anonimização: código de identificação do paciente e idade, datas das mamografias relacionadas com o diagnóstico, tipo de cancro (carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, estado dos recetores de estrogénio (ER), progesterona (PR), recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER 2) e resultado do índice de proliferação Ki-67 da biópsia, score BI-RADS das mamografias.
      • compilar uma lista de mamografias não relacionadas com casos BI-RADS 6, onde são inseridos os seguintes dados antes da anonimização: código de identificação do paciente e idade, datas das mamografias incluídas no conjunto de dados, score BI-RADS das mamografias.
      • compilar um padrão de ouro radiológico constituído por casos BI-RADS 6. Nesta investigação, além do score BI-RADS, também é solicitada a região de interesse (ROI) para possíveis achados. Para realizar tal tarefa, assume-se que rever um conjunto de dados de 100 mamografias leva um radiologista experiente aproximadamente 30 minutos, enquanto se estima que leve 60-90 minutos para um radiologista menos experiente.

      Esta carga não causa obstáculos ou interrupções significativas no fluxo de trabalho diário.

      Para mamografias não cancerígenas, foram incluídos apenas os casos com avaliação negativa (BI-RADS 1 ou 2) confirmada em rastreios subsequentes.

      Para cada estudo mamográfico incluído no conjunto de dados, a avaliação BI-RADS correspondente determinada durante o trabalho clínico é registada no protocolo para garantir transparência e fiabilidade do estudo.

      A significância estatística é calculada com base na diferença esperada de sensibilidade no teste de referência (leitura sem suporte de IA) e no teste avaliado (leitura com suporte de IA). A sensibilidade estimada do teste de referência é 0,85 e a sensibilidade do teste avaliado é 0,90. Um teste Z de duas proporções é usado para estimar o tamanho da amostra. O poder estatístico desejado é p = 0,90 e o nível de significância α = 0,05. Com base nestes parâmetros, o tamanho da amostra foi calculado em 914, que será arredondado para 1000 casos durante o estudo.

      O cálculo baseado no teste de McNemar (sensibilidade 90% vs. 87%, α = 0,05, poder 0,90, prevalência ~30%) mostrou um tamanho mínimo de amostra de 876, que foi conservadoramente arredondado para 1000 para evitar o risco de baixo poder estatístico.

      Por esta razão, foi construído um conjunto de dados compreendendo 1000 mamografias. A possibilidade de procurar a opinião de um bioestatístico independente está a ser considerada neste estudo.

   2. Experiência profissional dos leitores

   No âmbito deste estudo, o termo especialista é definido da seguinte forma: um radiologista que trabalha diariamente na área da radiologia mamária, incluindo avaliação de mamografias, realização de ecografias mamárias e realização de biópsias guiadas por ecografia e/ou ressonância magnética, bem como descrição de exames de ressonância magnética mamária. Considera-se especialista aquele que possui:

   • pelo menos 10 anos de experiência clínica em radiologia mamária,
   • um volume de leitura anual de pelo menos 12.000 exames mamográficos,
   • experiência de trabalho diário com uso de inteligência artificial por pelo menos 12 meses.

   O investigador principal é um radiologista mamário com aproximadamente 20 anos de experiência na avaliação de exames mamográficos, tendo avaliado mais de 77.000 exames mamográficos nos últimos cinco anos, o que significa uma média de mais de 15.000 exames por ano. Além disso, o investigador principal realiza ecografias mamárias, efetua biópsias guiadas por ecografia e RM, e descreve exames de ressonância magnética mamária. O investigador principal também possui 18 meses de experiência de trabalho diário na utilização de inteligência artificial na interpretação de mamografia. Além disso, o investigador principal avalia rotineiramente a qualidade do posicionamento dos exames mamográficos há pelo menos sete anos.

   O investigador principal atuará como especialista na compilação do conjunto de dados e na validação do padrão de ouro.

   • Leitor 1: tem aproximadamente 30 anos de experiência na avaliação de estudos mamográficos, com mais de 76.000 estudos mamográficos avaliados nos últimos cinco anos, uma média de mais de 15.000 estudos por ano.
   • Leitor 2: tem aproximadamente 10 anos de experiência na avaliação de estudos mamográficos, com mais de 31.000 estudos mamográficos avaliados nos últimos cinco anos, uma média de mais de 6.000 estudos por ano.
   • Leitor 3: tem aproximadamente 1 ano de experiência na avaliação de estudos mamográficos, com 4.324 estudos mamográficos avaliados no último ano.
   • Leitor 4: tem menos de 1 ano de experiência na avaliação de estudos mamográficos, com 2.963 estudos mamográficos avaliados no último ano.
   • Leitor 5: a experiência na avaliação de estudos mamográficos é inferior a 1 ano, tendo sido avaliados 2.242 estudos mamográficos no último ano.

   Os diferentes níveis de experiência dos leitores são importantes na realização deste estudo. Isto permite avaliar a influência da interpretação dos achados proposta pela inteligência artificial em radiologistas com diferentes níveis de experiência e investigar se confirma ou refuta a segunda hipótese.

   DESCRIÇÃO DETALHADA DA METODOLOGIA DO ESTUDO A estratégia, o processo e a análise de dados do conjunto de dados são deliberadamente ocultados dos leitores para manter a independência das avaliações e evitar viés cognitivo. Toda a metodologia do estudo está documentada no protocolo (secção 6, secção 7, secção 12), e as informações correspondentes são disponibilizadas aos participantes após o final das fases de visualização.

   Tal conjunto de dados permite, num cenário em que apenas um exame mamográfico está disponível - sem informações clínicas e estudos anteriores - avaliar a capacidade dos leitores e da IA para detetar o cancro da mama em condições de informação limitada.

   Com base nas informações fornecidas na Secção 6.2.1 do protocolo, a configuração deste conjunto de dados permite obter uma resposta à primeira hipótese.

   Tal conjunto de dados permite fornecer respostas quantitativas às seguintes perguntas, garantindo assim que a segunda e terceira hipóteses possam ser abordadas.

   1. Qual é a especificidade e sensibilidade do sistema CAD baseado em IA?
   2. Qual é a especificidade e sensibilidade dos leitores humanos?
   3. Os sinais de CAD afetam o desempenho dos leitores humanos?
   4. O desempenho do leitor humano depende do momento em que os sinais de CAD são apresentados - no início da visualização ou após a avaliação inicial do leitor?
   5. Que fatores afetam o desempenho diagnóstico dos leitores humanos e de um sistema CAD baseado em IA?

   Em particular:

   • Fatores relacionados ao leitor: nível de experiência
   • Fatores relacionados à paciente: idade, densidade mamária
   • Caracterização do processo maligno: tipo de tumor, grau, tamanho, visibilidade em apenas uma ou ambas as projeções (CC e/ou MLO)
   • Parâmetros técnicos das mamografias: força de compressão, pressão de compressão, posicionamento correto

   DESCRIÇÃO DO INVESTIGADOR COORDENADOR OU INVESTIGADOR RESPONSÁVEL PELOS ASPETOS ÉTICOS E DE PROTEÇÃO DE DADOS DO ESTUDO

   1. Aspetos éticos O estudo é conduzido pela Mammograaf Radioloogiakliinik (reg. no. 10233840) e pela HERA-MI (Siret: 828871699).

      A HERA-MI é fabricante e desenvolvedora de inteligência artificial; a Mammograaf Radioloogiakliinik é um prestador de cuidados de saúde e utilizador diário da inteligência artificial HERA-MI na sua prática. A Mammograaf Radioloogiakliinik é um centro de referência da HERA-MI desde 2024. Não existem transações financeiras entre as partes envolvidas nesta investigação.

      A Mammograaf Radioloogiakliinik e a HERA-MI prepararão e assinarão uma declaração de prevenção de conflito de interesses para garantir a transparência e fiabilidade do estudo.

      Após a conclusão do estudo, o conhecimento do desempenho interno será melhorado e a compreensão dos limites de fiabilidade da ferramenta de inteligência artificial melhorará.

      O estudo utiliza apenas dados recolhidos no curso da prática de rotina, e os sujeitos não serão contactados para efeitos de realização da investigação. A participação no estudo não afetará a vida, tratamento ou acompanhamento da paciente. O estudo não imporá quaisquer obrigações adicionais aos sujeitos ou seus familiares.

      A participação no estudo não trará benefícios diretos aos sujeitos ou seus familiares.

      Benefícios indiretos para os sujeitos podem surgir através da otimização dos cuidados ao paciente, apoiada pela divulgação e discussão dos resultados do estudo.

      O estudo planeado pretende processar dados pessoais sem o consentimento do sujeito.

      Informar o titular dos dados não se justifica porque:

      - O processamento de dados não prejudica os interesses do titular dos dados. O resultado do processamento de dados é uma generalização descritiva dos dados.

      - Pedir permissão envolveria custos de recursos irrazoavelmente elevados. A obtenção de consentimento informado seria logisticamente complexa.

      Existência de um interesse público superior. O cancro da mama é o tumor maligno mais comum em mulheres e uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. A deteção precoce através de mamografia melhora significativamente os resultados do tratamento. A Mammograaf Radioloogiakliinik é um centro de diagnóstico mamário bem conhecido na Estónia, onde são realizados estudos de rastreio e diagnóstico utilizando métodos e tecnologias modernas. A realização deste estudo é importante para avaliar a qualidade dos métodos de trabalho atuais e analisar o impacto do valor acrescentado da inteligência artificial na tomada de decisão radiológica. A apresentação dos resultados da investigação à comunidade médica mais ampla ajudará a aumentar a consciencialização sobre as opções modernas de diagnóstico mamário. O estudo e as análises subsequentes têm o potencial de contribuir significativamente para o desenvolvimento dos processos de trabalho e tecnologias em radiologia mamária.

      Uma vez que os dados são anónimos na fase de avaliação das mamografias, se durante a investigação forem adicionadas marcações de alto ou médio risco de malignidade pela inteligência artificial a mamografias não relacionadas com casos de cancro incluídos no conjunto de dados, e/ou forem feitas avaliações BI-RADS ≥ 3 pelos leitores, isso não pode afetar as avaliações atribuídas às mamografias no trabalho clínico real ou o tratamento das pacientes.

   2. Aspetos de proteção de dados Na investigação planeada, é essencial trabalhar com dados personalizados na fase de criação da base de dados. Para criar a base de dados, é necessário reunir dados gerados em diferentes momentos a partir de diferentes fontes de dados: arquivo em papel da Mammograaf Radioloogiakliinik (códigos de identificação pessoal de pacientes BI-RADS 6, resultados de biópsias), sistema de arquivo e comunicação de imagens Visage Imaging PACS da Mammograaf Radioloogiakliinik para mamografias, sistema de informação radiológica RIS Lisa da Mammograaf Radioloogiakliinik (códigos de identificação pessoal de pacientes BI-RADS 6, resultados de biópsias) e RIS Optomed da Mammograaf Radioloogiakliinik (códigos de identificação pessoal de pacientes BI-RADS 1 e/ou BI-RADS 2), para os quais é necessário o uso de um código de identificação pessoal. A base de dados é criada e armazenada num servidor seguro da Mammograaf Radioloogiakliinik pelo investigador responsável, que tem acesso às fontes de dados mencionadas com base nas suas funções de trabalho baseadas no seu cartão de identificação.

   Os conjuntos de um único caso de cancro são marcados da forma descrita precisamente na Secção 11 do protocolo do estudo.

   1. Para assegurar a confidencialidade necessária dos leitores participantes no estudo, certos dados que poderiam divulgar informações excessivas não são incluídos na aplicação, mas são apresentados separadamente na Secção 12 do protocolo do estudo.
   2. Para assegurar a confidencialidade necessária dos leitores participantes no estudo, certos dados que poderiam divulgar informações excessivas não são incluídos na aplicação, mas são apresentados separadamente na Secção 12 do protocolo do estudo.
   3. Para assegurar a confidencialidade necessária dos leitores participantes no estudo, certos dados que poderiam divulgar informações excessivas não são incluídos na aplicação, mas são apresentados separadamente na Secção 12 do protocolo do estudo.
   4. A marcação não permite a identificação do sujeito. Para criar a marcação, é necessário conhecer o número de casos de cancro, o número de conjuntos e as datas de sua execução. A marcação é realizada pela HERA-MI.
   5. O investigador responsável liga a marcação à base de dados criada e elimina os códigos de identificação pessoal utilizados na sua criação da base de dados (no máximo dois meses após receber permissão para conduzir o estudo, se o trabalho preliminar começar em outubro de 2025, a data aproximada de eliminação dos dados é 1 de janeiro de 2026). A base de dados marcada tornar-se-á assim anónima; outras atividades de investigação serão realizadas com dados anónimos.
   6. As mamografias não relacionadas com casos de cancro serão marcadas em ordem aleatória com combinações de letras e números.
   7. A delimitação de achados em mamografias pelos leitores será claramente marcada de acordo com os princípios da classificação BI-RADS.

   A base de dados marcada será armazenada no servidor seguro da Mammograaf Radioloogiakliinik. Serão criadas coleções em PACS a partir das mamografias do estudo, acessíveis aos leitores com base em palavras-passe pessoais e com acesso separado à inteligência artificial. O acesso e a cooperação entre o leitor e a inteligência artificial não diferem dos usados no trabalho normal. As mamografias são acompanhadas de informação (idade em anos), que é normalmente utilizada no processo de avaliação. No final de cada fase de visualização, é gerada uma tabela Excel contendo as avaliações no servidor da Mammograaf Radioloogiakliinik.

   As principais marcações, marcações relacionadas, datas e informações clínicas com casos de cancro são armazenadas numa tabela Excel, acessível apenas ao investigador responsável.

   A análise de dados é realizada pela HERA-MI. A análise de dados ocorre no servidor da Mammograaf Radioloogiakliinik. Os resultados do estudo são apresentados de forma sumariada.

   Os dados anónimos utilizados no estudo são armazenados no servidor da Mammograaf Radioloogiakliinik para fins do estudo por tempo indeterminado.

   Recolha e gestão de dados

   1. Fontes de dados

      - PACS - materiais de imagem digital (mamografias)

      • Arquivo em papel institucional - códigos de identificação pessoal, resultados de biópsias e descrições do radiologista.
      • RIS - códigos de identificação pessoal do paciente, resultados de biópsias e descrições do radiologista nos casos em que os dados em papel não estão disponíveis.

   2. Dados recolhidos - Dados demográficos: idade. - Dados de imagem: score BI-RADS, localização dos achados; forma das massas, bordos, densidade, presença de calcificações; assimetria, distorção arquitetural.

      • Patologia: ano de deteção do cancro, tipo de tumor (Carcinoma Ductal Invasivo (CDI), Carcinoma Lobular Invasivo (CLI), Carcinoma Ductal In-Situ (CDIS), etc.), estado dos recetores (ER, PR, HER2), grau, tamanho do tumor.
      • Qualidade da imagem (dispositivo de mamografia, força de compressão e pressão de compressão, qualidade do posicionamento)
   3. Manuseamento de dados Todos os dados recolhidos durante o estudo serão tratados de acordo com os requisitos de proteção de dados aplicáveis e os princípios estabelecidos no protocolo do estudo.

   Os dados serão processados da seguinte forma:

   (1) Os dados pessoais serão removidos por anonimização antes da análise. (2) Será criado um identificador único para cada caso e cada leitor, permitindo a rastreabilidade dos dados sem identificar indivíduos.

   (3) Os dados brutos - incluindo mamografias, marcações dos leitores e resultados da IA - serão armazenados de forma segura no servidor da Mammograaf Radioloogiakliinik. Apenas o investigador responsável terá acesso aos dados.

   (4) Os dados de análise serão exportados num formato estruturado (ex. Excel, CSV, metadados DICOM (Imagem Digital e Comunicação em Medicina)) que permite processamento estatístico e controlo de qualidade.

   (5) Todas as alterações na recolha ou processamento de dados serão documentadas para garantir auditabilidade.

   Configuração de software

   1. Software para visualização de mamografias O estudo utiliza o software Visage Imaging PACS para visualizar mamografias e para criar e guardar marcações ROI.
   2. Programas de randomização e anonimização Os programas de randomização e anonimização para o estudo foram fornecidos pela Hera-MI.
   3. Software CAD O software utilizado neste protocolo é o software de CAD Breast-SlimView da Hera-MI.

   O software gera sinais de CAD na forma de máscaras: as regiões de interesse (ROIs) armazenadas pela inteligência artificial são colocadas numa máscara semelhante à estrutura da mamografia.

   Os resultados de CAD são integrados no protocolo de dropdown do sistema de visualização.