Эффективность профилактического применения итраконазола при высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

С развитием химиолучевой терапии улучшилась выживаемость больных, особенно детей, со злокачественными новообразованиями. Тем не менее, прогноз при традиционной химиотерапии по-прежнему неблагоприятный, если у пациентов на момент постановки диагноза имеется опухоль на поздних стадиях или с высоким риском. Исход солидной опухоли у детей с поздней стадией или с высоким риском, такой как нейробластома с высокой степенью риска, опухоль головного мозга с высоким риском или рецидив солидной опухоли у детей, по-прежнему неудовлетворителен при традиционной химиотерапии. В этом контексте исследователи изучили возможную эффективность высокодозной химиотерапии (HDCT) и аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) у пациентов с высоким риском или рецидивом солидной опухоли у детей. Эффективность HDCT и ASCT была хорошо продемонстрирована при нейробластоме высокого риска, опухоли головного мозга высокого риска и рецидивирующих солидных опухолях у детей. Таким образом, в настоящее время HSCT и ASCT являются наиболее важным методом лечения различных солидных опухолей у детей, плохо поддающихся традиционной химиотерапии.

Однако, хотя HDCT и ASCT улучшили выживаемость пациентов с опухолями высокого риска, присутствуют различные клинические проблемы, связанные с HDCT и ASCT, вызывающие значительную заболеваемость и даже смертность. Наиболее частой причиной заболеваемости, связанной с HDCT и ASCT, является инфекция. После введения высоких доз миелоаблативных химиотерапевтических агентов большинство гемопоэтических клеток в костном мозге погибает, и продолжительная аплазия костного мозга неизбежна даже после инфузии аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, поскольку для восстановления достаточной гемопоэтической функции введенным стволовым клеткам требуется время. Кроме того, высокие дозы химиотерапии приводят к тяжелому повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что способствует бактериальной и/или грибковой инфекции через поврежденный слизистый барьер. Таким образом, инфекция является основной причиной заболеваемости и смертности, связанных с HDCT и ASCT. Распространенными патогенами, связанными с инфекцией во время HDCT и ASCT, являются бактерии и грибки.

Чтобы уменьшить вероятность инфекции и, следовательно, снизить заболеваемость и смертность от тяжелой инфекции, в соответствии со стандартными рекомендациями по аллогенной трансплантации стволовых клеток использовались различные профилактические антибиотики, включая антибактериальные, противогрибковые и противовирусные средства. Однако при аутологичной трансплантации по поводу солидной опухоли, при которой гематологическое восстановление происходит быстро, а иммуносупрессия менее выражена, чем при аллогенной трансплантации, не существует стандартного руководства по профилактическому применению антибиотиков, поскольку инфекция является наиболее важной причиной заболеваемости. Стандартное руководство по профилактическому применению противогрибкового средства также отсутствует. В то время как некоторые институты используют противогрибковые средства профилактически, другие используют противогрибковые средства эмпирически только тогда, когда нейтропеническая лихорадка сохраняется, несмотря на эмпирическое использование антибактериальных средств.

HDCT при солидной опухоли у детей обычно более интенсивен и, следовательно, обычно вызывает более тяжелый мукозит, чем при опухоли у взрослых. Тяжелый мукозит облегчает грибковую инфекцию через поврежденный слизистый барьер (главным образом, грибками рода Candida). Таким образом, профилактическое использование противогрибкового средства может снизить заболеваемость и смертность, связанные с HDCT и ASCT при солидных опухолях у детей. Однако на сегодняшний день нет рандомизированных клинических исследований для оценки эффективности профилактического применения противогрибкового средства.

Итраконазол является одним из недавно разработанных противогрибковых средств, и многие врачи начали использовать итраконазол в качестве противогрибкового средства первой линии при лечении нейтропенической лихорадки у пациентов с ослабленным иммунитетом. Однако эффективность профилактического применения итраконазола у детей с солидными опухолями, особенно у детей, получающих HDCT и ASCT, не установлена.

В связи с этим мы собираемся оценить эффективность профилактического применения итраконазола у детей с солидными опухолями высокого риска при проведении ВДКТ и АТСК. «Профилактическую» группу будут лечить итраконазолом, как только АНК упадет ниже 500/мкл, независимо от инфекции, а «эмпирическую» группу будут лечить итраконазолом только в том случае, если сохраняется высокая температура, несмотря на лечение антибактериальными средствами первой линии.