Влияние кетоконазола на фармакокинетику ромидепсина у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания документа об информированном согласии.
2. Понять и добровольно подписать документ об информированном согласии до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
4. Должен иметь диагноз поздней стадии злокачественного новообразования и должен иметь неэффективные другие доступные методы лечения, считающиеся стандартом лечения их заболевания.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
6. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста; и
7. Все женщины детородного возраста должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции (либо внутриматочное противозачаточное средство [ВМС], либо метод двойного барьера с использованием презервативов или диафрагмы плюс спермицид) в период лечения и в течение как минимум 1 месяца после него. Субъекты мужского пола должны использовать барьерный метод контрацепции в период лечения и не менее 3 месяцев после него. Женщинам следует избегать использования эстрогенсодержащих противозачаточных средств, поскольку ромидепсин может снижать эффективность эстрогенсодержащих противозачаточных средств. Анализ связывания in vitro показал, что ромидепсин конкурирует с β-эстрадиолом за связывание с рецепторами эстрогена.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание или психическое заболевание, которое может помешать субъекту участвовать в исследовании.
2. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
3. Субъекты со значительными желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут нарушать всасывание лекарств, например, субъекты с историей болезни Кона, колэктомии, гастрэктомии, целиакии или других заболеваний с известной мальабсорбцией.
4. Калий в сыворотке < 3,8 ммоль/л или магний в сыворотке < 0,85 ммоль/л (магний преобразуется в 2,1 мг/дл или 1,7 мэкв/л) (электролитные аномалии могут быть скорректированы добавками для соответствия критериям включения).
5. Одновременное применение препаратов, которые могут вызвать значительное удлинение скорректированного измерения времени между началом сердечного зубца Q и окончанием зубца T (QTc).
6. Одновременный прием сильных ингибиторов цитохрома P 450 3A4 (CYP3A4) в течение 1 недели приема пробных препаратов.
7. Одновременный прием сильных индукторов CYP3A4 в течение 2 недель после приема пробных препаратов.
8. Одновременное применение терапевтического варфарина из-за потенциального лекарственного взаимодействия. Допускается использование низких доз варфарина или другого антикоагулянта для поддержания проходимости порта венозного доступа и канюль.
9. Клинически значимая активная инфекция.
10. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В или гепатитом С.

11. Неадекватная функция костного мозга или других органов, о чем свидетельствуют:

    • Гемоглобин < 9 г/дл (разрешены переливания и/или эритропоэтин);
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≤ 1,0 * 10 ^ 9 клеток/л [субъекты с нейтропенией (ANC 1-1,5) в зависимости от их заболевания могут поддерживаться гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF)];
    • Количество тромбоцитов < 100 * 10^9 клеток/л или количество тромбоцитов < 75 * 10^9 клеток/л, если подтверждено поражение костного мозга;
    • Общий билирубин > 1,5 * верхняя граница нормы (ВГН) или > 2,0 * ВГН при наличии явных метастазов в печень;
    • Аспартаттрансаминаза сыворотки/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT) и аланинтрансаминаза/глутаминпировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT) > 1,5 * ВГН или > 2,0 * ВГН при наличии очевидных метастазов в печени; или
    • Креатинин сыворотки > 2,0 * ВГН;
12. Предшествующее химиотерапевтическое лечение в течение 3 недель до первого дня лечения ромидепсином (6 недель для нитрозомочевины) или предшествующее лечение исследуемым агентом в течение 4 недель до первого дня лечения ромидепсином.
13. Предшествующая лучевая терапия в течение 4 недель до первого дня лечения. Субъекты, которые не полностью выздоровели или чья острая токсичность, связанная с предшествующей лучевой терапией, не вернулась к исходному уровню, не подходят.
14. Серьезная операция в течение 2 недель после включения в исследование (день 1).
15. Одновременное применение любой другой противораковой терапии.
16. Одновременное использование любого исследуемого агента.
17. Предшествующее воздействие ромидепсина (допускаются другие ингибиторы гистондеацетилазы [HDAC]).

18. Любые известные сердечные аномалии, такие как:

    • Врожденная длинная мера времени между началом зубца Q и окончанием зубца T (QT);
    • . Средний интервал формулы QTc (QTcF) > 450 мс;
    • инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения в исследование;
    • Заболевание коронарной артерии (ИБС) в анамнезе, например, стенокардия по канадскому классу II-IV. Стресс-визуализацию следует проводить любому субъекту, чей сердечный статус неясен. При отклонении от нормы следует выполнить ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС.
    • Электрокардиограмма (ЭКГ), записанная при скрининге, показывает признаки ишемии сердца (депрессия ST ≥ 2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST). Стресс-визуализацию следует проводить любому субъекту, чей сердечный статус неясен. При отклонении от нормы следует выполнить ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС.
    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), соответствующая определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV (см. Приложение F) и/или фракция выброса < 40 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или < 50 % по данным эхокардиограммы и/или или магнитно-резонансная томография (МРТ);
    • Известный анамнез устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), torsades de pointes или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD);
    • Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия вследствие предшествующего лечения или других причин (если есть сомнения, см. критерии фракции выброса выше);
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. артериальное давление (АД) ≥ 160/95; или
    • Любая сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов
19. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.