Ketoconazols indflydelse på romidepsins farmakokinetik hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Forstå og frivilligt underskrive et informeret samtykkedokument, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
3. I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Skal have diagnosen fremskreden malignitet og skal have svigtet andre tilgængelige behandlinger, der anses for at være standardbehandling for deres sygdom.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
6. Negativ urin- eller serumgraviditetstest på kvinder i den fødedygtige alder; og
7. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode (enten en intrauterin præventionsanordning [IUCD] eller dobbeltbarrieremetode ved hjælp af kondomer eller et mellemgulv plus spermicid) under behandlingsperioden og i mindst 1 måned derefter. Mandlige forsøgspersoner bør anvende en barrierepræventionsmetode under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder derefter. Kvindelige forsøgspersoner bør undgå brugen af ​​østrogenholdige præventionsmidler, da romidepsin kan reducere effektiviteten af ​​østrogenholdige præventionsmidler. Et in vitro bindingsassay bestemte, at romidepsin konkurrerer med β-estradiol om binding til østrogenreceptorer.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Personer med betydelig gastrointestinal sygdom, som kan svække lægemiddelabsorptionen, såsom personer med en historie med Cohns sygdom, kolektomi, gastrektomi, cøliaki eller andre sygdomme med kendt malabsorption.
4. Serumkalium < 3,8 mmol/L eller serummagnesium < 0,85 mmol/L (magnesium omdannes til 2,1 mg/dl eller 1,7 mEq/L) (elektrolytabnormiteter kan korrigeres med tilskud for at opfylde inklusionskriterier).
5. Samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage en betydelig forlængelse af den korrigerede måling af tiden mellem starten af ​​hjerte-Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgen (QTc).
6. Samtidig brug af Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) stærke hæmmere inden for 1 uge efter forsøgsmedicin.
7. Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere inden for 2 uger efter forsøgsmedicin.
8. Samtidig brug af terapeutisk warfarin på grund af en potentiel lægemiddelinteraktion. Brug af en lav dosis warfarin eller et andet antikoagulant for at opretholde åbenhed af venøse adgangsport og kanyler er tilladt.
9. Klinisk signifikant aktiv infektion.
10. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C.

11. Utilstrækkelig knoglemarvs- eller anden organfunktion som påvist af:

    • Hæmoglobin < 9 g/dL (transfusioner og/eller erythropoietin er tilladt);
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≤ 1,0 * 10^9 celler/L [personer med neutropeni (ANC 1-1,5) som funktion af deres sygdom kan understøttes med granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF)];
    • Blodpladetal < 100 * 10^9 celler/L eller blodpladeantal < 75 * 10^9 celler/L, hvis involvering af knoglemarvssygdom er dokumenteret;
    • Total bilirubin > 1,5 * øvre normalgrænse (ULN) eller > 2,0 * ULN ved tilstedeværelse af påviselige levermetastaser;
    • Serumaspartattransaminase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alanintransaminase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (ALT/SGPT) > 1,5 * ULN eller > 2,0 * ULN i nærværelse af påviselige levermetastaser; eller
    • Serumkreatinin > 2,0 * ULN;
12. Forudgående kemoterapibehandling inden for 3 uger før den første dag af romidepsinbehandling (6 uger for nitrosoureas) eller forudgående behandling med et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dag af romidepsinbehandling.
13. Forudgående strålebehandling inden for 4 uger før den første behandlingsdag. Forsøgspersoner, der ikke er blevet helt raske, eller hvis akutte toksicitet relateret til tidligere strålebehandling ikke er vendt tilbage til baseline, er ikke kvalificerede.
14. Større operation inden for 2 uger efter studiestart (dag 1).
15. Samtidig brug af enhver anden kræftbehandling.
16. Samtidig brug af ethvert forsøgsmiddel.
17. Forudgående eksponering for romidepsin (andre histon-deacetylase[HDAC]-hæmmere er tilladt).

18. Enhver kendt hjerteabnormitet, såsom:

    • Medfødt lang måling af tiden mellem starten af ​​Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgens (QT) syndrom;
    • . Gennemsnitlig QTc formel (QTcF) interval > 450 msek;
    • Et myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter studiestart;
    • En historie med koronararteriesygdom (CAD), f.eks. angina canadisk klasse II-IV. En stressbilledundersøgelse bør udføres for ethvert individ, hvis hjertestatus er usikker. Hvis det er unormalt, skal der udføres en angiografi for at definere, om der er CAD eller ej.
    • Et elektrokardiogram (EKG) optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på ≥ 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segment). En stressbilledundersøgelse bør udføres for ethvert individ, hvis hjertestatus er usikker. Hvis det er unormalt, skal der udføres en angiografi for at definere, om der er CAD eller ej.
    • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) Klasse II til IV definitioner (se appendiks F) og/eller ejektionsfraktion < 40 % ved multi gated acquisition (MUGA) scanning eller < 50 % ved ekkokardiogram og/ eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI);
    • En kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), torsades de pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
    • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager (hvis du er i tvivl, se udstødningsfraktionskriterierne ovenfor);
    • Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på ≥ 160/95; eller
    • Enhver hjertearytmi, der kræver antiarytmisk medicin
19. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.