Influenza del ketoconazolo sulla farmacocinetica della romidepsina nei pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
2. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. Deve avere una diagnosi di tumore maligno avanzato e deve aver fallito altre terapie disponibili considerate standard di cura per la loro malattia.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
6. Test di gravidanza su siero o urina negativo su donne in età fertile; E
7. Tutte le donne in età fertile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera (un dispositivo contraccettivo intrauterino [IUCD] o un metodo a doppia barriera che utilizzi preservativi o diaframma più spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese successivo. I soggetti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi successivi. Le donne devono evitare l'uso di contraccettivi contenenti estrogeni, poiché romidepsin può ridurre l'efficacia dei contraccettivi contenenti estrogeni. Un test di legame in vitro ha determinato che la romidepsina compete con il β-estradiolo per il legame ai recettori degli estrogeni.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Soggetti con malattie gastrointestinali significative che possono compromettere l'assorbimento del farmaco, come soggetti con una storia di malattia di Cohn, colectomia, gastrectomia, malattia celiaca o altre malattie con malassorbimento noto.
4. Potassio sierico < 3,8 mmol/L o magnesio sierico < 0,85 mmol/L (il magnesio si converte in 2,1 mg/dl o 1,7 mEq/L) (le anomalie elettrolitiche possono essere corrette con l'integrazione per soddisfare i criteri di inclusione).
5. Uso concomitante di farmaci che possono causare un significativo prolungamento della misurazione corretta del tempo tra l'inizio dell'onda Q cardiaca e la fine dell'onda T (QTc).
6. Uso concomitante di forti inibitori del citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) entro 1 settimana dai farmaci di prova.
7. Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane dai farmaci di prova.
8. Uso concomitante di warfarin terapeutico a causa di una potenziale interazione farmacologica. È consentito l'uso di una bassa dose di warfarin o di un altro anticoagulante per mantenere la pervietà della porta di accesso venoso e delle cannule.
9. Infezione attiva clinicamente significativa.
10. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.

11. Midollo osseo inadeguato o funzione di altri organi come evidenziato da:

    • Emoglobina < 9 g/dL (sono consentite trasfusioni e/o eritropoietina);
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≤ 1,0 * 10^9 cellule/L [soggetti con neutropenia (ANC 1-1,5) in funzione della loro malattia possono essere supportati con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)];
    • Conta piastrinica < 100 * 10^9 cellule/L o conta piastrinica < 75 * 10^9 cellule/L se è documentato il coinvolgimento della malattia del midollo osseo;
    • Bilirubina totale > 1,5 * limite superiore della norma (ULN) o > 2,0 * ULN in presenza di metastasi epatiche dimostrabili;
    • Aspartato transaminasi sierica/transaminasi glutammica ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina transaminasi/transaminasi glutammica piruvica sierica (ALT/SGPT) > 1,5 * ULN o > 2,0 * ULN in presenza di metastasi epatiche dimostrabili; O
    • Creatinina sierica > 2,0 * ULN;
12. - Precedente trattamento chemioterapico nelle 3 settimane precedenti il ​​primo giorno di trattamento con romidepsin (6 settimane per le nitrosouree) o precedente trattamento con un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti il ​​primo giorno di trattamento con romidepsin.
13. - Precedente radioterapia entro 4 settimane prima del primo giorno di trattamento. I soggetti che non si sono completamente ripresi o la cui tossicità acuta correlata alla precedente radioterapia non è tornata al basale non sono ammissibili.
14. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'ingresso nello studio (giorno 1).
15. Uso concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale.
16. Uso concomitante di qualsiasi agente sperimentale.
17. Precedente esposizione a romidepsina (sono consentiti altri inibitori dell'istone deacetilasi [HDAC]).

18. Qualsiasi anomalia cardiaca nota, come:

    • Misura lunga congenita del tempo tra l'inizio dell'onda Q e la fine della sindrome dell'onda T (QT);
    • . Intervallo della formula del QTc medio (QTcF) > 450 msec;
    • Un infarto del miocardio entro 12 mesi dall'ingresso nello studio;
    • Una storia di malattia coronarica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV. Uno studio di imaging dello stress dovrebbe essere eseguito per qualsiasi soggetto il cui stato cardiaco è incerto. Se anormale, dovrebbe essere completata un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.
    • Un elettrocardiogramma (ECG) registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). Uno studio di imaging dello stress dovrebbe essere eseguito per qualsiasi soggetto il cui stato cardiaco è incerto. Se anormale, dovrebbe essere completata un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice F) e/o frazione di eiezione < 40% mediante scansione multi-gate (MUGA) o < 50% mediante ecocardiogramma e/ o risonanza magnetica (MRI);
    • Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD);
    • Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause (in caso di dubbio, vedere i criteri della frazione di eiezione sopra);
    • Ipertensione incontrollata, cioè pressione arteriosa (PA) ≥ 160/95; O
    • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda farmaci antiaritmici
19. Soggetti in gravidanza o allattamento.