Einfluss von Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Romidepsin bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
2. Verstehen Sie und unterzeichnen Sie freiwillig eine Einverständniserklärung, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
3. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
4. Es muss die Diagnose einer fortgeschrittenen bösartigen Erkrankung vorliegen und andere verfügbare Therapien, die als Standardbehandlung für ihre Krankheit gelten, müssen fehlgeschlagen sein.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
6. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter; Und
7. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Behandlungszeitraums und mindestens 1 Monat danach eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden (entweder ein intrauterines Verhütungsmittel [IUCD] oder eine Doppelbarrieremethode mit Kondomen oder einem Diaphragma plus Spermizid). Männliche Probanden sollten während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate danach eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden. Weibliche Probanden sollten die Anwendung östrogenhaltiger Kontrazeptiva vermeiden, da Romidepsin die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva verringern kann. Ein In-vitro-Bindungstest ergab, dass Romidepsin mit β-Östradiol um die Bindung an Östrogenrezeptoren konkurriert.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Personen mit einer schwerwiegenden Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann, z. B. Personen mit einer Vorgeschichte von Morbus Cohn, Kolektomie, Gastrektomie, Zöliakie oder anderen Krankheiten mit bekannter Malabsorption.
4. Serumkalium < 3,8 mmol/L oder Serummagnesium < 0,85 mmol/L (Magnesium wird in 2,1 mg/dl oder 1,7 mEq/L umgerechnet) (Elektrolytanomalien können durch Ergänzung korrigiert werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen).
5. Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln kann zu einer erheblichen Verlängerung der korrigierten Messung der Zeit zwischen dem Beginn der kardialen Q-Welle und dem Ende der T-Welle (QTc) führen.
6. Gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren innerhalb einer Woche nach der Einnahme der Studienmedikation.
7. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen nach der Einnahme der Studienmedikation.
8. Gleichzeitige Anwendung von therapeutischem Warfarin aufgrund einer möglichen Arzneimittelwechselwirkung. Die Verwendung einer niedrigen Dosis Warfarin oder eines anderen Antikoagulans zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des venösen Zugangs und der Kanülen ist zulässig.
9. Klinisch signifikante aktive Infektion.
10. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.

11. Unzureichende Funktion des Knochenmarks oder anderer Organe, nachgewiesen durch:

    • Hämoglobin < 9 g/dl (Transfusionen und/oder Erythropoetin sind erlaubt);
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≤ 1,0 * 10^9 Zellen/L [Personen mit Neutropenie (ANC 1-1,5) als Funktion ihrer Krankheit können mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) unterstützt werden];
    • Thrombozytenzahl < 100 * 10^9 Zellen/L oder Thrombozytenzahl < 75 * 10^9 Zellen/L, wenn eine Beteiligung einer Knochenmarkserkrankung dokumentiert ist;
    • Gesamtbilirubin > 1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 2,0 * ULN bei nachweisbaren Lebermetastasen;
    • Serum-Aspartat-Transaminase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Transaminase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) > 1,5 * ULN oder > 2,0 * ULN bei nachweisbaren Lebermetastasen; oder
    • Serumkreatinin > 2,0 * ULN;
12. Vorherige Chemotherapiebehandlung innerhalb von 3 Wochen vor dem ersten Tag der Romidepsin-Behandlung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) oder vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Tag der Romidepsin-Behandlung.
13. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Behandlungstag. Personen, die sich nicht vollständig erholt haben oder deren akute Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlentherapie nicht auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt (Tag 1).
15. Gleichzeitige Anwendung einer anderen Krebstherapie.
16. Gleichzeitige Anwendung eines Prüfpräparats.
17. Vorherige Exposition gegenüber Romidepsin (andere Histondeacetylase[HDAC]-Inhibitoren sind zulässig).

18. Alle bekannten Herzanomalien, wie zum Beispiel:

    • Angeborenes langes Maß für die Zeit zwischen dem Beginn der Q-Welle und dem Ende des T-Wellen-Syndroms (QT);
    • . Mittleres QTc-Formel-Intervall (QTcF) > 450 ms;
    • Ein Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Studienbeginn;
    • Eine Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit (KHK), z. B. Angina pectoris Canadian Class II–IV. Bei jedem Probanden, dessen Herzstatus ungewiss ist, sollte eine Stress-Bildgebungsstudie durchgeführt werden. Bei Auffälligkeiten sollte eine Angiographie durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine CAD vorliegt oder nicht.
    • Ein beim Screening aufgezeichnetes Elektrokardiogramm (EKG), das Hinweise auf eine Herzischämie zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie bis zum ST-Segment). Bei jedem Probanden, dessen Herzstatus ungewiss ist, sollte eine Stress-Bildgebungsstudie durchgeführt werden. Bei Auffälligkeiten sollte eine Angiographie durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine CAD vorliegt oder nicht.
    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht (siehe Anhang F) und/oder Ejektionsfraktion < 40 % durch Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder < 50 % durch Echokardiogramm und/oder oder Magnetresonanztomographie (MRT);
    • Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsades de pointes oder Herzstillstand, es sei denn, sie wird derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt;
    • Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie aufgrund einer vorherigen Behandlung oder anderer Ursachen (im Zweifelsfall siehe Kriterien für die Ejektionsfraktion oben);
    • Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 160/95; oder
    • Jede Herzrhythmusstörung, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika erfordert
19. Probanden, die schwanger sind oder stillen.