Wpływ ketokonazolu na farmakokinetykę romidepsyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
2. Należy zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
3. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
4. Musi mieć zdiagnozowaną zaawansowaną złośliwość i musi przejść niepowodzenie inne dostępne terapie uważane za standardowe leczenie ich choroby.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym; I
7. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji (albo domaciczną wkładkę antykoncepcyjną [IUCD] albo metodę podwójnej bariery z użyciem prezerwatywy lub membrany i środka plemnikobójczego) w okresie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Kobiety powinny unikać stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, ponieważ romidepsyna może zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny. Test wiązania in vitro wykazał, że romidepsyna konkuruje z β-estradiolem o wiązanie z receptorami estrogenowymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny lub choroba psychiczna, która uniemożliwiłaby uczestnikowi udział w badaniu.
2. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
3. Osoby ze znaczną chorobą żołądkowo-jelitową, która może zaburzać wchłanianie leku, takie jak osoby z chorobą Cohna w wywiadzie, kolektomią, resekcją żołądka, celiakią lub innymi chorobami ze znanym zespołem złego wchłaniania.
4. Stężenie potasu w surowicy < 3,8 mmol/l lub stężenie magnezu w surowicy < 0,85 mmol/l (magnez przekształca się w 2,1 mg/dl lub 1,7 mEq/l) (nieprawidłowości elektrolitowe można skorygować suplementacją, aby spełnić kryteria włączenia).
5. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować znaczne wydłużenie skorygowanego pomiaru czasu między początkiem sercowego załamka Q a końcem załamka T (QTc).
6. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P 450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 1 tygodnia stosowania leków próbnych.
7. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni stosowania leków próbnych.
8. Jednoczesne stosowanie terapeutycznej warfaryny ze względu na potencjalną interakcję lekową. Dozwolone jest stosowanie małej dawki warfaryny lub innego antykoagulantu w celu utrzymania drożności portu dostępu żylnego i kaniul.
9. Klinicznie istotna aktywna infekcja.
10. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B lub zapaleniem wątroby typu C.

11. Niewystarczająca czynność szpiku kostnego lub innego narządu, o czym świadczą:

    • Hemoglobina < 9 g/dl (dozwolone transfuzje i/lub erytropoetyna);
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≤ 1,0 * 10^9 komórek/l [pacjenci z neutropenią (ANC 1-1,5) w zależności od ich choroby mogą być wspomagani czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)];
    • Liczba płytek krwi < 100 * 10^9 komórek/l lub liczba płytek krwi < 75 * 10^9 komórek/l, jeśli udokumentowano zajęcie szpiku kostnego;
    • bilirubina całkowita > 1,5 * górna granica normy (GGN) lub > 2,0 * GGN w obecności widocznych przerzutów do wątroby;
    • aktywność aminotransferazy asparaginianowej/transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (AST/SGOT) i transaminazy alaninowej/transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (ALT/SGPT) > 1,5 * GGN lub > 2,0 * GGN w obecności widocznych przerzutów do wątroby; Lub
    • kreatynina w surowicy > 2,0 * GGN;
12. Wcześniejsze leczenie chemioterapią w ciągu 3 tygodni przed pierwszym dniem leczenia romidepsyną (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników) lub wcześniejsze leczenie lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem leczenia romidepsyną.
13. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem leczenia. Osoby, które nie w pełni wyzdrowiały lub których ostra toksyczność związana z wcześniejszą radioterapią nie powróciła do poziomu wyjściowego, nie kwalifikują się.
14. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania (dzień 1).
15. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej.
16. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek badanego środka.
17. Wcześniejsza ekspozycja na romidepsynę (dozwolone są inne inhibitory deacetylazy histonowej [HDAC]).

18. Wszelkie znane nieprawidłowości serca, takie jak:

    • Wrodzona długa miara czasu między początkiem załamka Q a końcem zespołu załamka T (QT);
    • . Średni odstęp QTc (QTcF) > 450 ms;
    • zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania;
    • Historia choroby wieńcowej (CAD), np. dławicy piersiowej kanadyjskiej klasy II-IV. Badanie obrazowe wysiłkowe należy wykonać u każdego pacjenta, którego stan serca jest niepewny. W przypadku nieprawidłowości należy wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD.
    • Elektrokardiogram (EKG) zarejestrowany podczas badania przesiewowego wykazujący objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST ≥ 2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST). Badanie obrazowe wysiłkowe należy wykonać u każdego pacjenta, którego stan serca jest niepewny. W przypadku nieprawidłowości należy wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD.
    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik F) i/lub frakcja wyrzutowa < 40% w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub < 50% w badaniu echokardiograficznym i/ lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI);
    • Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes lub zatrzymania krążenia, chyba że jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD);
    • Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami (w razie wątpliwości patrz kryteria frakcji wyrzutowej powyżej);
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥ 160/95; Lub
    • Każda arytmia serca wymagająca leczenia antyarytmicznego
19. Osoby w ciąży lub karmiące piersią.