Кабозантиниб как целевая стратегия для устранения резистентности к карфилзомибу при рефрактерной множественной миеломе

Критерии включения:

1. Ранее диагностированная симптоматическая множественная миелома (ММ) со всеми 3 из следующих критериев IMWG, за исключением отмеченных:

   • Клональные плазматические клетки костного мозга ≥ 10%
   • Моноклональный белок в сыворотке или моче

   • Доказательства повреждения органов-мишеней, которые могут быть связаны с лежащим в основе нарушением пролиферации плазматических клеток (включая одно из следующего)

     • Гиперкальциемия (кальций с поправкой > 2,75 ммоль/л или 11,5 мг/дл); ИЛИ ЖЕ
     • Почечная недостаточность, связанная с миеломой (креатинин сыворотки >1,9 мг/дл); ИЛИ ЖЕ
     • анемия; нормохромный, нормоцитарный со значением гемоглобина ≥2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобином или
     • Костные литические поражения, тяжелая остеопения или патологические переломы.
   • Пациенты с подтвержденной биопсией плазмоцитомой и моноклональным белком в сыворотке или моче также считаются отвечающими диагностическим критериям множественной миеломы при отсутствии клонального плазмоцитоза костного мозга ≥ 10%.
   • Пациент с плазматическими клетками костного мозга ≥ 60% или соотношением свободных легких цепей в сыворотке ≥ 100 также будет считаться отвечающим диагностическим критериям множественной миеломы.

2. У пациентов должно быть измеримое заболевание, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

   • Уровень моноклонального белка в сыворотке ≥0,5 г/дл при заболевании IgG, IgA или IgM
   • М-белок или общий сывороточный IgD ≥0,5 г/дл при заболевании IgD
   • Экскреция М-белка с мочой ≥200 мг в течение 24 часов
   • Вовлеченный уровень свободных легких цепей ≥10 мг/дл с аномальным соотношением свободных легких цепей
3. Пациенты должны иметь не менее 1, но не более 4 предшествующих линий терапии по поводу своего заболевания, при этом линии терапии должны быть разделены наличием подтвержденного прогрессирования заболевания [индукция + химиотерапия ГД и трансплантация аутологичных стволовых клеток (ТСК) + поддерживающая терапия составляют 1 строка, при условии отсутствия прогрессии]
4. У пациентов должен быть неэффективен карфилзомиб либо в качестве монотерапии в качестве последней формы терапии, либо карфилзомиб в комбинации с дексаметазоном, карфилзомиб в комбинации с ревлимидом и дексаметазоном, карфилзомиб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном или карфилзомиб в комбинации с циклофосфамидом и дексаметазоном. Пациенты должны иметь очень хорошую переносимость карфилзомиба в контексте описанных схем, с разрешенной предшествующей токсичностью до степени 1 или выше и отсутствием токсичности из-за карфилзомиба, требующей снижения дозы до менее чем 27 мг/м².

5. Пациенты должны иметь рецидив заболевания после терапии карфилзомибом, при этом прогрессирование заболевания определяется как увеличение на 25% от наименьшего значения ответа в любом одном или нескольких из следующего:

   • М-компонент сыворотки (абсолютное повышение должно быть ≥0,5 г/дл) и/или
   • М-компонент мочи (абсолютное повышение должно быть ≥200 мг/24 часа) и/или
   • Только у пациентов без поддающегося измерению уровня белка М в сыворотке и моче: разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ (абсолютное увеличение) должна быть >10 мг/дл.
   • Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размера существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей
   • Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке >11,5 мг/дл), которая может быть связана исключительно с пролиферативным нарушением плазматических клеток.

   Пациентами с рецидивом заболевания будут считаться те, у кого наблюдалось прогрессирование, как определено выше, после прекращения какой-либо терапии и кто завершил лечение более чем за 60 дней до обнаружения прогрессирования. Пациенты с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием будут считаться теми, у кого наблюдалось прогрессирование, как определено выше, в то время, когда они все еще получали последнюю линию терапии, или у которых прогрессирование произошло в течение 60 дней после окончания последней терапии.

6. Пациенты должны завершить свою последнюю лекарственную терапию, направленную на ММ, в следующие сроки:

   • Химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, моноклональные антитела или экспериментальная терапия не менее чем за 3 недели до начала приема кабозантиниба.
   • Кортикостероиды не менее чем за 3 недели до начала приема кабозантиниба, за исключением дозы, эквивалентной дексаметазону ≤4 мг/сут.
   • Нитромочевина, азотистый иприт, митомицин С не менее чем за 6 недель до начала приема кабозантиниба
   • Аутологичная SCT или Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) не менее чем за 12 недель до начала лечения кабозантинибом
   • Аллогенная SCT или CAR Т-клетки не менее чем за 24 недели до начала приема кабозантиниба, и у этих пациентов также не должно быть умеренной или тяжелой активной острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина».
7. Пациенты должны быть в возрасте 19 лет или старше (состояние НЭ)
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0, 1 или 2 Карновский ≥60%

9. У пациентов должны быть доказательства достаточных резервов костного мозга, определяемые следующим образом:

   • ANC ≥1000 клеток/мм3 без факторов роста в течение 1 недели после начала лечения
   • Общее количество лейкоцитов ≥2000 клеток/мм3 без факторов роста в течение 1 недели после начала лечения
   • Гемоглобин ≥8 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение 2 недель после начала лечения
   • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3 у пациентов с плазмоцитозом костного мозга

10. Пациенты должны иметь доказательства адекватной функции печени, определяемой следующим образом:

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы институциональных нормальных значений
    • Суммарные АСТ и АЛТ ≤2,5 раза выше верхней границы нормальных значений в учреждении

11. Пациенты должны иметь доказательства адекватной функции почек, определяемой следующим образом:

    • Креатинин сыворотки в пределах установленной нормы, ИЛИ если креатинин повышен
    • Клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин, измеренный при 24-часовом сборе мочи или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.

    Любой пациент с белком в моче (иным образом не связанным с М-белком, ассоциированным с миеломой в моче) с экскрецией > 3,5 г/сут будет считаться развившим протеинурию нефротического диапазона и будет исключен из исследования.

12. Пациенты должны иметь доказательства адекватной сердечной функции, определяемой следующим образом:

    • Отсутствие застойной сердечной недостаточности класса II, III или IV по NYHA.
    • Отсутствие неконтролируемой стенокардии или гипертензии, определяемой как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

    • Отсутствие в течение предыдущих 6 месяцев:

      • инфаркт миокарда;
      • нестабильная стенокардия;
      • клинически значимые сердечные аритмии, определяемые как степень 3 или 4 по NCI CTCAE, версия 4.0
      • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку или другое ишемическое событие);
      • тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: субъекты с венозным фильтром (например, кава-фильтром) не подходят для этого исследования)
    • Отсутствие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе

13. Пациенты, получившие лучевую терапию (ЛТ), должны пройти ее не менее чем за 4 недели до начала терапии кабозантинибом, за следующими исключениями:

    • Локальная лучевая терапия для ускорения заживления патологического перелома в течение 2 недель до начала приема кабозантиниба.
    • Местная лучевая терапия при боли после перелома, рефрактерной к анальгетикам, в течение 2 недель до начала лечения кабозантинибом

14. Пациенты, недавно перенесшие какую-либо серьезную операцию в течение 4 недель до начала терапии кабозантинибом, за следующими исключениями:

    • Вертебропластика и/или кифопластика должны быть проведены в течение 1 недели до начала приема кабозантиниба.
    • Плановая плановая операция, не связанная с диагнозом ММ у пациента, например грыжесечение, может быть разрешена по усмотрению главного исследователя, если она была выполнена в течение 2 недель до начала лечения кабозантинибом и пациенты полностью выздоровели.
15. ВИЧ-серопозитивные пациенты с приемлемой функцией органов, которые соответствуют критериям отбора пациентов и не проходят комбинированную антиретровирусную терапию, и у которых абсолютное количество CD4+ составляет ≥400 клеток на мм3, будут соответствовать критериям (ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не будут соответствовать критериям).
16. Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
17. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Пациентки женского пола должны быть либо в постменопаузе, либо без менструаций в течение ≥2 лет, либо стерилизованы хирургическим путем, либо быть готовыми использовать два адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности, либо должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательную беременность в сыворотке крови (bHCG) или моче перед введением первой дозы кабозантиниба или карфилзомиба.
18. Понимание и способность добровольно предоставить добровольное письменное информированное согласие, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые одновременно получают какой-либо исследуемый препарат с известной или подозреваемой активностью в отношении ММ, или те, у которых нежелательные явления, вызванные препаратами, введенными более 4 недель назад, не восстановились до степени 0 или 1.
2. Пациенты с известным поражением ЦНС при ММ
3. Пациенты, которых ранее лечили другим агентом, воздействующим на ось MUC20/c-Met, включая либо моноклональные антитела к MUC20 или c-Met, либо низкомолекулярные ингибиторы c-Met.
4. Пациенты с известными аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с кабозантинибом.
5. Следует избегать длительного одновременного лечения сильными ингибиторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем), поскольку это может значительно снизить концентрацию кабозантиниба. Если пациенты принимают какие-либо сильные ингибиторы CYP3A4, перед включением в исследование следует подобрать альтернативные препараты без ингибиторов CYP3A4 или с минимальным количеством ингибиторов CYP3A4.
6. Неконтролируемая или текущая/активная инфекция или пациенты со следующим анамнезом: недавняя история кровотечения или кровохарканья; расхождение швов или осложнения заживления раны, требующие медицинского вмешательства; тяжелая артериальная гипертензия, которую невозможно контролировать (артериальное давление > 150 систолического или > 100 диастолического мм) с помощью антигипертензивной терапии в течение 7 дней после первой дозы терапии.
7. Беременные или кормящие женщины
8. Пациенты с несекреторной ММ, активным лейкозом плазмы, определяемым как наличие 20% периферических лейкоцитов, состоящих из плазматических клеток CD138+, или абсолютное количество плазматических клеток 2 x 109/л, установленный амилоидоз или известный синдром POEMS
9. Пациенты, которым потребовался плазмаферез и обмен менее чем за 2 недели до начала терапии кабозантинибом.
10. Пациенты с известной печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени, активным гепатитом А, В и/или С.
11. Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение >5 лет, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%. Также больные базальноклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком предстательной железы с текущим значением ПСА
12. Аллергия на карфилзомиб или кабозантиниб или любые вспомогательные вещества
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая медицинские, психические, когнитивные или другие состояния, психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование или, в по мнению Главного исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.

14. Субъект испытал любое из следующего:

    • клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;

    • Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

      • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка
      • Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации,
    • кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
    • любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
15. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного поражения легких;
16. У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды;
17. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба;

18. QTcF > 500 мс в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата:

    - Для определения приемлемости необходимо выполнить три ЭКГ. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.

19. Невозможность проглотить целые таблетки
20. Субъект имеет тест PT/INR или PTT ≥ 1,3 x лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата;
21. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель);
22. Пациентам с синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES) и тромботической микроангиопатией (ТМА), связанными с применением карфилзомиба, не следует назначать карфилзомиб.