Cabozantinib als gezielte Strategie zur Aufhebung der Carfilzomib-Resistenz bei refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Zuvor diagnostiziertes symptomatisches multiples Myelom (MM) mit allen 3 der folgenden IMWG-Kriterien, sofern nicht anders angegeben:

   • Klonale Plasmazellen des Knochenmarks ≥ 10 %
   • Ein monoklonales Protein im Serum oder Urin

   • Nachweis einer Endorganschädigung, die der zugrunde liegenden proliferativen Erkrankung der Plasmazellen zugeschrieben werden kann (einschließlich einer der folgenden)

     • Hyperkalzämie (korrigierter Calciumwert > 2,75 mmol/L oder 11,5 mg/dL); ODER
     • Niereninsuffizienz zurückzuführen auf ein Myelom (Serumkreatinin >1,9 mg/dl); ODER
     • Anämie; normochrom, normozytisch mit einem Hämoglobinwert ≥2 g/dL unter der unteren Normgrenze, oder ein Hämoglobin oder
     • Knochenlytische Läsionen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen.
   • Bei Patienten mit einem durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytom und entweder einem monoklonalen Protein im Serum oder Urin wird davon ausgegangen, dass sie die diagnostischen Kriterien für ein multiples Myelom erfüllt haben, wenn keine klonale Knochenmarksplasmazytose von ≥ 10 % vorliegt.
   • Patienten mit Plasmazellen im Knochenmark von ≥ 60 % oder einem freien Leichtkettenverhältnis im Serum von ≥ 100 werden ebenfalls als Patienten betrachtet, die die diagnostischen Kriterien für multiples Myelom erfüllt haben.

2. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, mit mindestens einem der folgenden:

   • Monoklonaler Proteinspiegel im Serum ≥ 0,5 g/dl für IgG-, IgA- oder IgM-Erkrankung
   • M-Protein oder Gesamtserum-IgD ≥ 0,5 g/dl für IgD-Erkrankung
   • M-Protein-Ausscheidung im Urin von ≥ 200 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden
   • Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten ≥ 10 mg/dL, mit einem anormalen Verhältnis freier Leichtketten
3. Die Patienten müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 4 vorherige Therapielinien für ihre Krankheit erhalten haben, wobei die Therapielinien durch das Vorhandensein einer dokumentierten Krankheitsprogression getrennt sind [Induktion + HD-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation (SCT) + Erhaltungstherapie 1 Zeile, sofern keine Progression]
4. Bei Patienten muss Carfilzomib entweder als Monotherapie als letzte Therapieform oder Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason, Carfilzomib in Kombination mit Revlimid und Dexamethason, Carfilzomib in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason oder Carfilzomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason versagt haben. Die Patienten müssen Carfilzomib im Zusammenhang mit den beschriebenen Regimen sehr gut vertragen haben, mit abgeklungener früherer Toxizität auf Grad 1 oder besser und ohne Toxizitäten aufgrund von Carfilzomib, die eine Dosisreduktion auf weniger als 27 mg/m² erforderten.

5. Die Patienten müssen einen Krankheitsrückfall nach der Carfilzomib-Therapie haben, wobei eine fortschreitende Krankheit definiert ist als ein Anstieg von 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden Punkte:

   • Serum-M-Komponente (der absolute Anstieg muss ≥0,5 g/dl betragen) und/oder
   • M-Komponente im Urin (der absolute Anstieg muss ≥200 mg/24 Stunden betragen) und/oder
   • Nur bei Patienten ohne messbaren Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel: Die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln (absoluter Anstieg) muss > 10 mg/dL betragen
   • Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Vergrößerung bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome
   • Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dL), die ausschließlich auf die proliferative Störung der Plasmazellen zurückzuführen ist

   Als Patienten mit rezidivierender Erkrankung gelten diejenigen, die eine Progression, wie oben definiert, ohne jegliche Therapie hatten und die ihre Therapie mehr als 60 Tage vor der Feststellung einer Progression abgeschlossen haben. Als Patienten mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung gelten diejenigen, bei denen eine Progression, wie oben definiert, noch während ihrer letzten Therapielinie aufgetreten ist, oder die innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss ihrer letzten Therapie eine Progression hatten.

6. Die Patienten müssen ihre letzte auf MM gerichtete medikamentöse Therapie in den folgenden Zeiträumen abgeschlossen haben:

   • Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, monoklonaler Antikörper oder eine Prüftherapie mindestens 3 Wochen vor Beginn von Cabozantinib
   • Kortikosteroide mindestens 3 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib, außer bei einer Dexamethason-äquivalenten Dosis von ≤ 4 mg/Tag
   • Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost, Mitomycin C mindestens 6 Wochen vor Beginn der Gabe von Cabozantinib
   • Autologe SCT oder chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib
   • Allogene SCT oder CAR-T-Zelle mindestens 24 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib, und diese Patienten dürfen auch keine mittelschwere bis schwere aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung haben
7. Die Patienten müssen mindestens 19 Jahre alt sein (Bundesstaat NE)
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2 Karnofsky ≥60 %

9. Die Patienten müssen nachweislich über ausreichende Knochenmarkreserven verfügen, wie im Folgenden definiert:

   • ANC ≥ 1.000 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn
   • Gesamt-WBC ≥ 2.000 Zellen/mm3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn
   • Hämoglobin ≥8 g/dl ohne Erythrozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
   • Thrombozytenzahlen von ≥ 100.000 Zellen/mm3 bei Patienten mit Knochenmarkplasmazytose von

10. Die Patienten müssen den Nachweis einer angemessenen Leberfunktion haben, wie im Folgenden definiert:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze der institutionellen Normalwerte
    • Gesamt-AST und ALT ≤2,5-fache Obergrenze der institutionellen Normalwerte

11. Die Patienten müssen nachweislich über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, wie im Folgenden definiert:

    • Serumkreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen ODER wenn das Kreatinin erhöht ist
    • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min., gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt anhand der Formel von Cockcroft und Gault

    Jeder Patient mit Protein im Urin (ansonsten nicht verwandt mit Myelom-assoziiertem M-Protein im Urin) mit einer Ausscheidung von > 3,5 g/Tag wird als eine Proteinurie im nephrotischen Bereich entwickelt betrachtet und aus der Studie genommen.

12. Die Patienten müssen den Nachweis einer angemessenen Herzfunktion haben, wie sie durch Folgendes definiert ist:

    • Fehlen einer kongestiven Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II, III oder IV
    • Fehlen einer unkontrollierten Angina oder Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

    • Fehlen von Folgendem in den letzten 6 Monaten:

      • Herzinfarkt;
      • instabile Angina pectoris;
      • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, definiert als Grad 3 oder 4 gemäß NCI CTCAE, Version 4.0
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder anderer ischämischer Ereignisse);
      • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Probanden mit einem venösen Filter (z. B. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet)
    • Keine Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

13. Patienten, die eine Strahlentherapie (RT) erhalten haben, müssen diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit Cabozantinib abgeschlossen haben, mit folgenden Ausnahmen:

    • Lokale RT zur Verbesserung der Knochenheilung einer pathologischen Fraktur innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Gabe von Cabozantinib
    • Lokale RT bei Schmerzen nach Frakturen, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Gabe von Cabozantinib auf Analgetika refraktär sind

14. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit Cabozantinib einer größeren Operation unterzogen haben, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Die Vertebroplastie und/oder Kyphoplastie muss innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib erfolgt sein
    • Geplante elektive Operationen, die nicht mit der MM-Diagnose des Patienten in Zusammenhang stehen, wie z. B. eine Hernienkorrektur, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes zulässig sein, sofern sie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib durchgeführt wurden und sich die Patienten vollständig erholt haben.
15. HIV-seropositive Patienten mit akzeptabler Organfunktion, die die Patientenauswahlkriterien erfüllen und die keine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten und deren absolute CD4+-Zellzahl ≥ 400 Zellen pro mm3 beträgt, sind geeignet (HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet)
16. Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle gebärfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
17. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Patientinnen müssen entweder postmenopausal sein, seit ≥ 2 Jahren keine Menstruation haben, chirurgisch sterilisiert oder bereit sein, zwei angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder sich bereit erklären, während der gesamten Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Gabe von Cabozantinib oder Carfilzomib eine negative Schwangerschaft im Serum (bHCG) oder im Urin haben.
18. Verstehen und in der Lage sein, bereitwillig eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die gleichzeitig ein Prüfpräparat mit bekannter oder vermuteter Aktivität gegen MM erhalten, oder Patienten, deren unerwünschte Ereignisse aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, sich nicht auf Grad 0 oder 1 erholt haben.
2. Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung bei MM
3. Patienten, die zuvor mit einem anderen Wirkstoff behandelt wurden, der auf die MUC20/c-Met-Achse abzielt, einschließlich entweder monoklonaler Antikörper gegen MUC20 oder c-Met oder niedermolekulare Inhibitoren von c-Met.
4. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib zurückzuführen sind.
5. Eine chronische gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) sollte vermieden werden, da dies die Cabozantinib-Konzentration signifikant verringern kann. Wenn Patienten starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, sollte vor der Aufnahme in die Studie nach alternativen Medikamenten ohne oder mit minimalen CYP3A4-Hemmern gesucht werden.
6. Unkontrollierte oder andauernde/aktive Infektion oder Patienten mit der folgenden Vorgeschichte: kürzliche Vorgeschichte von Blutungen oder Hämoptysen; Dehiszenz oder Wundheilungskomplikationen, die einen medizinischen Eingriff erfordern; Schwerer nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (Blutdruck > 150 systolisch oder > 100 diastolisch mm) mit blutdrucksenkender Therapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Therapiedosis.
7. Schwangere oder stillende Frauen
8. Patienten mit nicht-sekretorischem MM, aktiver Plasmazell-Leukämie, definiert als 20 % der peripheren WBC bestehend aus CD138+ Plasmazellen oder einer absoluten Plasmazellzahl von 2 x 109/l, bekannter Amyloidose oder bekanntem POEMS-Syndrom
9. Patienten, bei denen eine Plasmapherese und ein Austausch weniger als 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Cabozantinib erforderlich waren
10. Patienten mit bekannter mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, aktiver Hepatitis-A-, -B- und/oder -C-Infektion
11. Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie einer früheren Malignität abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren frei von früheren Malignomen sind und nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % aufweisen. Auch Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkarzinom, Prostatakarzinom mit einem aktuellen PSA-Wert von
12. Allergie gegen Carfilzomib oder Cabozantinib oder einen der sonstigen Bestandteile
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich medizinischer, psychiatrischer, kognitiver oder anderer Erkrankungen, psychiatrischer Erkrankungen/sozialer Situationen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen oder in der Urteil des Hauptprüfarztes, würde den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.

14. Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

    • klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;

    • GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

      • Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs
      • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung,
    • Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
    • alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en);
16. Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt;
17. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors;

18. QTcF > 500 ms innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    - Zur Bestimmung der Eignung müssen drei EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.

19. Unfähigkeit, intakte Tabletten zu schlucken
20. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen PT/INR- oder PTT-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors;
21. Begleitende Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel);
22. Patienten mit Carfilzomib-assoziiertem posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) und thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) sollten nicht mit Carfilzomib provoziert werden.