Le cabozantinib en tant que stratégie ciblée pour inverser la résistance au carfilzomib dans le myélome multiple réfractaire

Critère d'intégration:

1. Myélome multiple (MM) symptomatique précédemment diagnostiqué, avec les 3 critères IMWG suivants, sauf indication contraire :

   • Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse ≥ 10 %
   • Une protéine monoclonale dans le sérum ou l'urine

   • Preuve de lésions des organes cibles pouvant être attribuées au trouble de prolifération des plasmocytes sous-jacent (pour inclure l'un des éléments suivants)

     • Hypercalcémie (calcium corrigé > 2,75 mmol/L ou 11,5 mg/dL) ; OU ALORS
     • Insuffisance rénale attribuable au myélome (créatinine sérique > 1,9 mg/dL) ; OU ALORS
     • Anémie; normochrome, normocytaire avec une valeur d'hémoglobine ≥2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale, ou une hémoglobine ou
     • Lésions osseuses lytiques, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques.
   • Les patients présentant un plasmocytome confirmé par biopsie et une protéine monoclonale sérique ou urinaire seront également considérés comme ayant satisfait aux critères diagnostiques du myélome multiple en l'absence de plasmocytose médullaire clonale ≥ 10 %.
   • Le patient avec des cellules plasmatiques de la moelle osseuse ≥ 60 % ou un rapport de chaînes légères libres sériques ≥ 100 sera également considéré comme ayant satisfait aux critères de diagnostic du myélome multiple.

2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, avec au moins un des éléments suivants :

   • Niveau de protéine monoclonale sérique ≥ 0,5 g/dL pour la maladie IgG, IgA ou IgM
   • Protéine M ou IgD sérique totale ≥ 0,5 g/dL pour la maladie à IgD
   • Excrétion urinaire de protéine M ≥ 200 mg sur une période de 24 heures
   • Taux de chaînes légères libres impliquées ≥ 10 mg/dL, avec un rapport de chaînes légères libres anormal
3. Les patients doivent avoir eu au moins 1, mais pas plus de 4 lignes de traitement antérieures pour leur maladie, avec des lignes de traitement séparées par la présence d'une progression documentée de la maladie [l'induction + la chimiothérapie HD et la greffe de cellules souches autologues (SCT) + le traitement d'entretien constituent 1 ligne, à condition qu'il n'y ait pas de progression]
4. Les patients doivent avoir échoué au carfilzomib soit en monothérapie comme dernière forme de traitement, soit au carfilzomib en association avec la dexaméthasone, au carfilzomib en association avec le revlimid et la dexaméthasone, au carfilzomib en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone ou au carfilzomib en association avec le cyclophosphamide et la dexaméthasone. Les patients doivent avoir eu une très bonne tolérance au carfilzomib dans le cadre des schémas thérapeutiques décrits, avec une toxicité antérieure résolue de grade 1 ou mieux, et aucune toxicité due au carfilzomib nécessitant des réductions de dose à moins de 27 mg/m².

5. Les patients doivent avoir une maladie qui a rechuté après le traitement par le carfilzomib, la progression de la maladie étant définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur de réponse la plus faible dans l'un ou plusieurs des éléments suivants :

   • Composant M sérique (l'augmentation absolue doit être ≥ 0,5 g/dL) et/ou
   • Composant M de l'urine (l'augmentation absolue doit être ≥ 200 mg/24 heures) et/ou
   • Uniquement chez les patients sans taux mesurable de protéine M sérique et urinaire : la différence entre les taux de FLC impliqués et non impliqués (augmentation absolue) doit être > 10 mg/dL
   • Développement certain de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation nette de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous
   • Développement d'une hypercalcémie (calcium sérique corrigé> 11,5 mg / dL) pouvant être attribuée uniquement au trouble de la prolifération des plasmocytes

   Les patients atteints d'une maladie en rechute seront considérés comme ceux qui ont eu une progression, telle que définie ci-dessus, hors de tout traitement, et qui ont terminé leur traitement plus de 60 jours avant la constatation de la progression. Les patients atteints d'une maladie récidivante et réfractaire seront considérés comme ceux qui ont eu une progression, telle que définie ci-dessus, alors qu'ils étaient encore sur leur dernière ligne de traitement, ou qui ont progressé dans les 60 jours suivant la fin de leur traitement le plus récent.

6. Les patients doivent avoir terminé leur traitement médicamenteux le plus récent dirigé contre le MM dans les délais suivants :

   • Chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, anticorps monoclonal ou thérapie expérimentale au moins 3 semaines avant le début du cabozantinib
   • Corticostéroïdes au moins 3 semaines avant le début du cabozantinib, sauf pour une dose équivalente à la dexaméthasone ≤ 4 mg/jour
   • Nitrosourées, moutardes azotées, mitomycine C au moins 6 semaines avant le début du cabozantinib
   • Traitement autologue par SCT ou récepteur d'antigène chimérique (CAR) au moins 12 semaines avant le début du cabozantinib
   • Cellule allogénique SCT ou CAR T au moins 24 semaines avant le début du cabozantinib, et ces patients ne doivent pas non plus présenter de maladie du greffon contre l'hôte aiguë ou chronique active modérée à sévère
7. Les patients doivent être âgés de 19 ans ou plus (état de NE)
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2 Karnofsky ≥ 60 %

9. Les patients doivent avoir des preuves de réserves de moelle osseuse adéquates, telles que définies par les éléments suivants :

   • ANC ≥ 1 000 cellules/mm3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le début du traitement
   • Nombre total de globules blancs ≥ 2 000 cellules/mm3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le début du traitement
   • Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion de globules rouges dans les 2 semaines suivant le début du traitement
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 chez les patients qui ont une plasmocytose médullaire de

10. Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction hépatique adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure des valeurs normales institutionnelles
    • Total AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure des valeurs normales institutionnelles

11. Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction rénale adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • Créatinine sérique dans les limites normales de l'établissement, OU si la créatinine est élevée
    • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min, mesurée par un prélèvement d'urine sur 24 heures ou estimée par la formule de Cockcroft et Gault

    Tout patient présentant une protéine urinaire (autrement non liée à la protéine M associée au myélome urinaire) avec une excrétion > 3,5 g/jour sera considéré comme ayant développé une protéinurie néphrotique et sera retiré de l'étude.

12. Les patients doivent avoir des preuves d'une fonction cardiaque adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • Absence d'insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la NYHA
    • Absence d'angine de poitrine ou d'hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude

    • Absence des éléments suivants au cours des 6 derniers mois :

      • infarctus du myocarde;
      • angine de poitrine instable;
      • arythmies cardiaques cliniquement significatives définies comme grade 3 ou 4 selon NCI CTCAE, version 4.0
      • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire ou autre événement ischémique);
      • événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : les sujets porteurs d'un filtre veineux (par exemple, un filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)
    • Absence d'antécédents de syndrome du QT long congénital

13. Les patients qui ont reçu une radiothérapie (RT) doivent l'avoir terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement par cabozantinib, avec les exceptions suivantes :

    • RT locale pour améliorer la cicatrisation osseuse d'une fracture pathologique dans les 2 semaines précédant le début du cabozantinib
    • RT locale pour la douleur post-fracture réfractaire aux analgésiques dans les 2 semaines précédant le début du cabozantinib

14. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du traitement par cabozantinib, avec les exceptions suivantes :

    • La vertébroplastie et/ou la cyphoplastie doivent avoir eu lieu dans la semaine précédant le début du cabozantinib
    • Une intervention chirurgicale programmée non liée au diagnostic de MM du patient, telle qu'une réparation de hernie, peut être autorisée, à la discrétion de l'investigateur principal, à condition qu'elle ait été réalisée dans les 2 semaines précédant le début du cabozantinib et que les patients se soient complètement rétablis.
15. Les patients séropositifs pour le VIH avec une fonction organique acceptable qui répondent aux critères de sélection des patients et qui ne sont pas sous traitement antirétroviral combiné, et dont le nombre absolu de CD4+ est ≥400 cellules par mm3 seront éligibles (les patients séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné ne seront pas éligibles)
16. Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
17. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les patientes doivent être soit ménopausées, sans règles depuis ≥ 2 ans, stérilisées chirurgicalement ou disposées à utiliser deux méthodes de contraception de barrière adéquates pour prévenir la grossesse, ou doivent accepter de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude. Les patientes en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique (bHCG) ou urinaire négative avant la première dose de cabozantinib ou de carfilzomib.
18. Comprendre et capable de fournir volontairement un consentement éclairé écrit volontaire, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Les patients qui reçoivent un agent expérimental concomitant avec une activité connue ou suspectée contre le MM, ou ceux dont les événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant n'ont pas récupéré au grade 0 ou 1.
2. Patients qui ont une implication connue du SNC avec le MM
3. Patients ayant déjà été traités avec un autre agent ciblant l'axe MUC20/c-Met, y compris soit des anticorps monoclonaux contre MUC20 ou c-Met, soit des inhibiteurs à petite molécule de c-Met.
4. Patients ayant des antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib.
5. Un traitement concomitant chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis) doit être évité car il peut diminuer de manière significative les concentrations de cabozantinib. Si les patients prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des médicaments alternatifs avec peu ou pas d'inhibiteurs du CYP3A4 doivent être recherchés avant l'inscription à l'essai.
6. Infection non contrôlée ou en cours/active, ou patients ayant les antécédents suivants : antécédents récents d'hémorragie ou d'hémoptysie ; déhiscence ou complications de cicatrisation nécessitant une intervention médicale ; hypertension artérielle sévère incontrôlable (pression artérielle > 150 mm systolique ou > 100 mm diastolique) avec un traitement antihypertenseur dans les 7 jours suivant la première dose de traitement.
7. Femmes enceintes ou allaitantes
8. Patients atteints de MM non sécrétoire, de leucémie à plasmocytes active, définie comme ayant 20 % de globules blancs périphériques composés de plasmocytes CD138+, ou un nombre absolu de plasmocytes de 2 x 109/L, une amylose connue ou un syndrome POEMS connu
9. Patients ayant nécessité une plasmaphérèse et un échange moins de 2 semaines avant le début du traitement par cabozantinib
10. Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère connue, une infection active par l'hépatite A, B et/ou C
11. Patientes atteintes d'une seconde tumeur maligne "actuellement active", autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome et un carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis plus de 5 ans et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %. En outre, les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome superficiel de la vessie, d'un carcinome de la prostate avec une valeur actuelle de PSA de
12. Allergie au carfilzomib ou au cabozantinib ou à l'un des excipients
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris les conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres, maladie psychiatrique/situations sociales qui compromettraient la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude ou, dans le cas jugement de l'investigateur principal, rendrait le patient inapte à participer à l'étude.

14. Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

    • saignement GI cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;

    • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

      • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique
      • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation,
    • hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
    • tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
15. Le sujet présente des signes radiographiques de lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ;
16. Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs ;
17. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib ;

18. QTcF > 500 msec dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    - Trois ECG doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.

19. Incapacité à avaler des comprimés intacts
20. Le sujet a un test PT/INR ou PTT ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;
21. Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel) ;
22. Les sujets atteints du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) et de microangiopathie thrombotique (MAT) liés au carfilzomib ne doivent pas être mis au défi avec le carfilzomib.