Cabozantinib come strategia mirata per invertire la resistenza al carfilzomib nel mieloma multiplo refrattario

Criterio di inclusione:

1. Mieloma multiplo (MM) sintomatico precedentemente diagnosticato, con tutti e 3 i seguenti criteri IMWG, ad eccezione di quanto indicato:

   • Plasmacellule del midollo osseo clonale ≥ 10%
   • Una proteina monoclonale nel siero o nelle urine

   • Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule (includere uno dei seguenti)

     • Ipercalcemia (calcio corretto > 2,75 mmol/L o 11,5 mg/dL); O
     • Insufficienza renale attribuibile al mieloma (creatinina sierica >1,9 mg/dL); O
     • Anemia; normocromico, normocitico con un valore di emoglobina ≥2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma, o un valore di emoglobina o
     • Lesioni ossee litiche, grave osteopenia o fratture patologiche.
   • I pazienti con un plasmocitoma comprovato da biopsia e una proteina monoclonale sierica o urinaria saranno anche considerati rispondenti ai criteri diagnostici per il mieloma multiplo in assenza di plasmacitosi midollare clonale ≥ 10%.
   • Anche i pazienti con plasmacellule del midollo osseo ≥ 60% o rapporto di catene leggere libere sieriche ≥ 100 saranno considerati rispondenti ai criteri diagnostici per il mieloma multiplo.

2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, con almeno uno dei seguenti:

   • Livello di proteina monoclonale sierica ≥0,5 g/dL per malattia IgG, IgA o IgM
   • Proteina M o IgD sierica totale ≥0,5 g/dL per malattia IgD
   • Escrezione urinaria di proteina M ≥200 mg in un periodo di 24 ore
   • Livello di catene leggere libere coinvolte ≥10 mg/dL, con un rapporto di catene leggere libere anormale
3. I pazienti devono aver avuto almeno 1, ma non più di 4 linee di terapia precedenti per la loro malattia, con linee di terapia separate dalla presenza di progressione documentata della malattia [induzione + chemioterapia HD e trapianto autologo di cellule staminali (SCT) + terapia di mantenimento costituisce 1 riga, senza progressione]
4. I pazienti devono aver fallito carfilzomib come agente singolo come ultima forma di terapia, o carfilzomib in combinazione con desametasone, carfilzomib in combinazione con revlimid e desametasone, carfilzomib in combinazione con pomalidomide e desametasone o carfilzomib in combinazione con ciclofosfamide e desametasone. I pazienti devono aver avuto un'ottima tolleranza a carfilzomib nel contesto dei regimi descritti, con tossicità precedente risolta al grado 1 o superiore e nessuna tossicità dovuta a carfilzomib che richiedesse riduzioni della dose a meno di 27 mg/m².

5. I pazienti devono avere una recidiva della malattia dopo la terapia con carfilzomib, con malattia progressiva definita come un aumento del 25% rispetto al valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti:

   • Componente M sierico (l'aumento assoluto deve essere ≥0,5 g/dL) e/o
   • Componente M urinario (l'aumento assoluto deve essere ≥200 mg/24 ore) e/o
   • Solo nei pazienti senza un livello di proteina M sierica e urinaria misurabile: la differenza tra i livelli di FLC coinvolti e quelli non coinvolti (aumento assoluto) deve essere > 10 mg/dL
   • Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni di lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli
   • Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto >11,5 mg/dL) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule

   I pazienti con malattia recidivante saranno considerati quelli che hanno avuto progressione, come definito sopra, al di fuori di qualsiasi terapia e che hanno completato la terapia più di 60 giorni prima della scoperta della progressione. I pazienti con malattia recidivante e refrattaria saranno considerati quelli che hanno avuto progressione, come definito sopra, mentre erano ancora nell'ultima linea di terapia, o che hanno progredito entro 60 giorni dal termine della terapia più recente.

6. I pazienti devono aver completato la terapia farmacologica più recente diretta al MM nei seguenti tempi:

   • Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, anticorpi monoclonali o terapia sperimentale almeno 3 settimane prima di iniziare cabozantinib
   • Corticosteroidi almeno 3 settimane prima di iniziare cabozantinib, ad eccezione di una dose equivalente a desametasone di ≤4 mg/giorno
   • Nitrosouree, mostarde azotate, mitomicina C almeno 6 settimane prima dell'inizio di cabozantinib
   • Terapia con SCT autologo o con recettore dell'antigene chimerico (CAR) T almeno 12 settimane prima dell'inizio di cabozantinib
   • Cellule SCT o CAR T allogeniche almeno 24 settimane prima dell'inizio di cabozantinib, e questi pazienti non devono inoltre avere malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva da moderata a grave
7. I pazienti devono avere almeno 19 anni (stato di NE)
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2 Karnofsky ≥60%

9. I pazienti devono avere evidenza di adeguate riserve di midollo osseo, come definito da quanto segue:

   • ANC ≥1.000 cellule/mm3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento
   • Leucociti totali ≥2.000 cellule/mm3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento
   • Emoglobina ≥8 g/dL senza trasfusioni di globuli rossi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
   • Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3 per i pazienti con plasmacitosi del midollo osseo di

10. I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità epatica, come definito da quanto segue:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore dei valori normali istituzionali
    • AST e ALT totali ≤2,5 volte il limite superiore dei valori normali istituzionali

11. I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità renale, come definito da quanto segue:

    • Creatinina sierica entro i limiti normali istituzionali, OPPURE se la creatinina è elevata
    • Clearance della creatinina (CrCl) ≥30 ml/min., misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o stimata con la formula di Cockcroft e Gault

    Qualsiasi paziente con proteine ​​​​urinarie (altrimenti non correlate alla proteina M associata al mieloma urinario) con escrezione> 3,5 g / die sarà considerato aver sviluppato proteinuria nell'intervallo nefrosico e verrà escluso dallo studio.

12. I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzione cardiaca, come definito da quanto segue:

    • Assenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II, III o IV
    • Assenza di angina o ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio

    • Assenza di quanto segue nei 6 mesi precedenti:

      • infarto miocardico;
      • angina pectoris instabile;
      • aritmie cardiache clinicamente significative definite di grado 3 o 4 secondo NCI CTCAE, versione 4.0
      • ictus (incluso attacco ischemico transitorio o altro evento ischemico);
      • evento tromboembolico che richiede l'anticoagulazione terapeutica (Nota: i soggetti con un filtro venoso (ad es. Filtro della vena cava) non sono eleggibili per questo studio)
    • Assenza di storia di sindrome congenita del QT lungo

13. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia (RT) devono averla completata almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con cabozantinib, con le seguenti eccezioni:

    • RT locale per migliorare la guarigione ossea di una frattura patologica entro 2 settimane prima dell'inizio di cabozantinib
    • RT locale per il dolore post-frattura refrattario agli analgesici entro 2 settimane prima dell'inizio di cabozantinib

14. Pazienti che sono stati sottoposti di recente a interventi di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia con cabozantinib, con le seguenti eccezioni:

    • La vertebroplastica e/o la cifoplastica devono essere state effettuate entro 1 settimana prima dell'inizio di cabozantinib
    • La chirurgia elettiva pianificata non correlata alla diagnosi di MM del paziente, come la riparazione dell'ernia, può essere consentita, a discrezione del ricercatore principale, a condizione che sia stata eseguita entro 2 settimane prima dell'inizio di cabozantinib e che i pazienti si siano ripresi completamente.
15. Saranno ammissibili i pazienti HIV sieropositivi con funzionalità d'organo accettabile che soddisfano i criteri di selezione dei pazienti e che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione e la cui conta assoluta di CD4+ è ≥400 cellule per mm3 (i pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non saranno ammissibili)
16. I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
17. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, libere da mestruazioni per ≥2 anni, sterilizzate chirurgicamente o disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza, oppure devono accettare di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nel siero (bHCG) o nelle urine prima della prima dose di cabozantinib o carfilzomib.
18. Comprendere e essere in grado di fornire volontariamente un consenso informato scritto volontario, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare le sue future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale concomitante con attività nota o sospetta contro il MM, o quelli i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima non sono guariti al grado 0 o 1.
2. Pazienti che hanno conosciuto coinvolgimento del SNC con MM
3. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con un altro agente mirato all'asse MUC20/c-Met, inclusi anticorpi monoclonali contro MUC20 o c-Met o inibitori di piccole molecole di c-Met.
4. Pazienti con una storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib.
5. Il trattamento concomitante cronico con forti inibitori del CYP3A4 (p. es., fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) deve essere evitato perché può ridurre significativamente le concentrazioni di cabozantinib. Se i pazienti stanno assumendo forti inibitori del CYP3A4, prima dell'arruolamento nello studio devono essere ricercati farmaci alternativi con inibitori del CYP3A4 assenti o minimi.
6. Infezione non controllata o in corso/attiva, o pazienti con la seguente anamnesi: anamnesi recente di emorragia o emottisi; deiscenza o complicazioni di guarigione della ferita che richiedono un intervento medico; ipertensione grave che non può essere controllata (pressione arteriosa > 150 mm sistolica o > 100 mm diastolica) con terapia antipertensiva entro 7 giorni dalla prima dose di terapia.
7. Donne in gravidanza o in allattamento
8. Pazienti con MM non secretorio, leucemia plasmacellulare attiva, definita come avente il 20% di globuli bianchi periferici costituiti da plasmacellule CD138+ o una conta plasmacellulare assoluta di 2 x 109/L, amiloidosi nota o sindrome POEMS nota
9. Pazienti che hanno richiesto plasmaferesi e scambio meno di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con cabozantinib
10. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave nota, infezione attiva da epatite A, B e/o C
11. Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo", diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da> 5 anni e sono considerati dal loro medico con meno del 30% di rischio di recidiva. Inoltre, i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata con un valore attuale di PSA di
12. Allergia a carfilzomib o cabozantinib o a qualsiasi eccipiente
13. Malattie intercorrenti incontrollate comprese condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo, malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, di dare il consenso informato, di conformarsi al protocollo dello studio o di completare lo studio o, nel giudizio del Principal Investigator, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio.

14. Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

    • sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;

    • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

      • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
      • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione,
    • emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
    • qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti;
16. Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni;
17. - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib;

18. QTcF > 500 msec entro 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio:

    - Per la determinazione dell'idoneità devono essere eseguiti tre ECG. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.

19. Incapacità di deglutire le compresse intatte
20. - Il soggetto presenta un test PT/INR o PTT ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
21. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel);
22. I soggetti con sindrome da encefalopatia posteriore reversibile correlata a carfilzomib (PRES) e microangiopatia trombotica (TMA) non devono essere trattati con carfilzomib.