Cabozantinib als een gerichte strategie om de resistentie tegen carfilzomib bij refractair multipel myeloom om te keren

Inclusiecriteria:

1. Eerder gediagnosticeerd symptomatisch multipel myeloom (MM), met alle 3 van de volgende IMWG-criteria, behalve zoals vermeld:

   • Klonale beenmergplasmacellen ≥ 10%
   • Een monoklonaal eiwit in serum of urine

   • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen (inclusief een van de volgende)

     • Hypercalciëmie (gecorrigeerd calcium > 2,75 mmol/L of 11,5 mg/dL); OF
     • Nierinsufficiëntie toe te schrijven aan myeloom (serumcreatinine >1,9 mg/dL); OF
     • Bloedarmoede; normochroom, normocytisch met een hemoglobinewaarde ≥2 g/dL onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobine- of
     • Botlytische laesies, ernstige osteopenie of pathologische fracturen.
   • Patiënten met een door biopsie bewezen plasmacytoom en monoklonaal eiwit in serum of urine zullen ook worden geacht te voldoen aan de diagnostische criteria voor multipel myeloom bij afwezigheid van klonale mergplasmacytose van ≥ 10%.
   • Patiënt met beenmergplasmacellen van ≥ 60% of serum vrije lichte keten ratio van ≥ 100 wordt ook geacht te voldoen aan de diagnostische criteria voor multipel myeloom.

2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, met ten minste een van de volgende:

   • Serum monoklonaal eiwitniveau ≥0,5 g/dL voor IgG-, IgA- of IgM-ziekte
   • M-proteïne of totaal serum IgD ≥0,5 g/dL voor IgD-ziekte
   • Uitscheiding van M-proteïne in de urine van ≥200 mg over een periode van 24 uur
   • Betrokken vrije lichte keten niveau ≥10 mg/dL, met een abnormale vrije lichte keten ratio
3. Patiënten moeten ten minste 1, maar niet meer dan 4 eerdere therapielijnen voor hun ziekte hebben gehad, met therapielijnen gescheiden door de aanwezigheid van gedocumenteerde ziekteprogressie [inductie + ZvH-chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (SCT) + onderhoudstherapie vormen 1 regel, mits geen progressie]
4. Patiënten moeten carfilzomib hebben gefaald als monotherapie als laatste vorm van therapie, of carfilzomib in combinatie met dexamethason, carfilzomib in combinatie met revlimid en dexamethason, carfilzomib in combinatie met pomalidomide en dexamethason of carfilzomib in combinatie met cyclofosfamide en dexamethason. Patiënten moeten een zeer goede tolerantie hebben gehad voor carfilzomib in de context van de beschreven regimes, met verdwenen eerdere toxiciteit tot graad 1 of hoger, en geen toxiciteiten als gevolg van carfilzomib waarvoor dosisverlagingen tot minder dan 27 mg/m² nodig waren.

5. Patiënten moeten een ziekte hebben die is teruggevallen na behandeling met carfilzomib, waarbij progressieve ziekte wordt gedefinieerd als een toename van 25% vanaf de laagste responswaarde in een of meer van de volgende:

   • Serum M-component (de absolute toename moet ≥0,5 g/dL zijn) en/of
   • Urine M-component (de absolute toename moet ≥200 mg/24 uur zijn) en/of
   • Alleen bij patiënten zonder een meetbaar M-eiwitgehalte in serum en urine: het verschil tussen betrokken en niet-betrokken FLC-waarden (absolute toename) moet >10 mg/dL zijn
   • Duidelijke ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel
   • Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium >11,5 mg/dL) die uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis

   Patiënten met recidiverende ziekte worden beschouwd als degenen die progressie hebben gehad, zoals hierboven gedefinieerd, zonder enige therapie, en die hun therapie meer dan 60 dagen voorafgaand aan de bevinding van progressie hebben voltooid. Patiënten met recidiverende en refractaire ziekte worden beschouwd als degenen die progressie hebben doorgemaakt, zoals hierboven gedefinieerd, terwijl ze nog in hun laatste therapielijn zaten, of die progressie vertoonden binnen 60 dagen na het beëindigen van hun meest recente therapie.

6. Patiënten moeten hun meest recente medicamenteuze behandeling gericht op MM binnen de volgende tijdsbestekken hebben afgerond:

   • Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, monoklonaal antilichaam of een onderzoekstherapie minstens 3 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib
   • Corticosteroïden minstens 3 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib, behalve voor een dosis equivalent aan dexamethason van ≤4 mg/dag
   • Nitrosurea, stikstofmosterd, mitomycine C minstens 6 weken voor het starten met cabozantinib
   • Autologe SCT of chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie ten minste 12 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib
   • Allogene SCT of CAR T-cel ten minste 24 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib, en deze patiënten mogen ook geen matige tot ernstige actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte hebben
7. Patiënten moeten 19 jaar of ouder zijn (staat van NE)
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0, 1 of 2 Karnofsky ≥60%

9. Patiënten moeten bewijs hebben van voldoende beenmergreserves, zoals gedefinieerd door het volgende:

   • ANC ≥1.000 cellen/mm3 zonder groeifactoren binnen 1 week na aanvang van de behandeling
   • Totaal WBC ≥2.000 cellen/mm3 zonder groeifactoren binnen 1 week na aanvang van de behandeling
   • Hemoglobine ≥8 g/dl zonder transfusies van rode bloedcellen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling
   • Aantal bloedplaatjes van ≥100.000 cellen/mm3 voor patiënten met beenmergplasmacytose van

10. Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van de institutionele normale waarden
    • Totaal AST en ALT ≤2,5 keer de bovengrens van de institutionele normale waarden

11. Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Serumcreatinine binnen de institutionele normale grenzen, OF als de creatinine verhoogd is
    • Creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min., zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling, of geschat door de formule van Cockcroft en Gault

    Elke patiënt met urinair eiwit (anders niet gerelateerd aan urinair myeloom-geassocieerd M-eiwit) met excretie > 3,5 g/dag wordt geacht proteïnurie in het nefrotische bereik te hebben ontwikkeld en zal uit het onderzoek worden gehaald.

12. Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate hartfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Afwezigheid van NYHA klasse II, III of IV congestief hartfalen
    • Afwezigheid van ongecontroleerde angina pectoris of hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Afwezigheid van het volgende in de afgelopen 6 maanden:

      • hartinfarct;
      • instabiele angina pectoris;
      • klinisch significante hartritmestoornissen gedefinieerd als graad 3 of 4 volgens NCI CTCAE, versie 4.0
      • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval of andere ischemische gebeurtenis);
      • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava-filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek)
    • Afwezigheid van voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom

13. Patiënten die bestralingstherapie (RT) hebben ondergaan, moeten deze ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling met cabozantinib hebben voltooid, met de volgende uitzonderingen:

    • Lokale RT om botgenezing van een pathologische fractuur te bevorderen binnen 2 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib
    • Lokale RT voor postfractuurpijn die ongevoelig is voor analgetica binnen 2 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib

14. Patiënten die recentelijk een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling met cabozantinib, met de volgende uitzonderingen:

    • Vertebroplastiek en/of kyphoplastie moet binnen 1 week voorafgaand aan het starten met cabozantinib hebben plaatsgevonden
    • Geplande electieve chirurgie die geen verband houdt met de diagnose van MM door de patiënt, zoals herstel van een hernia, kan worden toegestaan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, zolang deze binnen 2 weken voorafgaand aan het starten met cabozantinib is uitgevoerd en de patiënten volledig hersteld zijn.
15. HIV-seropositieve patiënten met een acceptabele orgaanfunctie die voldoen aan de patiëntenselectiecriteria, die geen antiretrovirale combinatietherapie ondergaan en wiens absolute CD4+-telling ≥ 400 cellen per mm3 is, komen in aanmerking (hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking)
16. Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs als orale anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de loop van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
17. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn, ≥2 jaar vrij van menstruatie, chirurgisch gesteriliseerd, of bereid zijn om twee adequate barrièremethodes van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of ze moeten ermee instemmen zich tijdens het onderzoek te onthouden van heteroseksuele activiteit. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- (bHCG)- of urinezwangerschap hebben vóór de eerste dosis cabozantinib of carfilzomib.
18. Begrijpen en in staat zijn om vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die gelijktijdig een onderzoeksgeneesmiddel krijgen met bekende of vermoede activiteit tegen MM, of patiënten bij wie de bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, niet zijn hersteld tot graad 0 of 1.
2. Patiënten waarvan bekend is dat het CZS betrokken is bij MM
3. Patiënten die eerder zijn behandeld met een ander middel dat gericht is op de MUC20/c-Met-as, inclusief ofwel monoklonale antilichamen tegen MUC20 of c-Met, ofwel kleinmoleculaire remmers van c-Met.
4. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib.
5. Chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-remmers (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid) moet worden vermeden omdat dit de concentraties van cabozantinib aanzienlijk kan verlagen. Als patiënten sterke CYP3A4-remmers gebruiken, moet worden gezocht naar alternatieve medicijnen met geen of minimale CYP3A4-remmers voordat ze worden opgenomen in het onderzoek.
6. Ongecontroleerde of aanhoudende/actieve infectie, of patiënten met de volgende voorgeschiedenis: recente voorgeschiedenis van bloeding of bloedspuwing; dehiscentie of wondgenezingcomplicaties die medische tussenkomst vereisen; ernstige hypertensie die niet onder controle kan worden gebracht (bloeddruk > 150 systolische of > 100 diastolische mm) met antihypertensiva binnen 7 dagen na de eerste dosis van de therapie.
7. Zwangere of zogende vrouwen
8. Patiënten met niet-secretoire MM, actieve plasmacelleukemie, gedefinieerd als 20% van de perifere WBC bestaande uit CD138+ plasmacellen, of een absoluut aantal plasmacellen van 2 x 109/l, bekende amyloïdose of bekend POEMS-syndroom
9. Patiënten die plasmaferese en plasmaferese nodig hebben gehad minder dan 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met cabozantinib
10. Patiënten met een bekende matige of ernstige leverfunctiestoornis, actieve infectie met hepatitis A, B en/of C
11. Patiënten met een "momenteel actieve" tweede maligniteit, anders dan niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van de cervix. Patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie voor een eerdere maligniteit hebben voltooid, gedurende meer dan 5 jaar ziektevrij zijn van eerdere maligniteiten en volgens hun arts een risico op terugval van minder dan 30% hebben. Ook patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig carcinoom van de blaas, prostaatcarcinoom met een actuele PSA-waarde van
12. Allergie voor carfilzomib of cabozantinib of voor een van de hulpstoffen
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen, psychiatrische ziekte/sociale situaties die het vermogen van de patiënt om de patiëntinformatie te begrijpen, om geïnformeerde toestemming te geven, om te voldoen aan het onderzoeksprotocol of om het onderzoek te voltooien, in gevaar zouden kunnen brengen oordeel van de hoofdonderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.

14. De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

    • klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;

    • Aandoeningen van het maagdarmstelsel, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

      • Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van het pancreaskanaal of galkanaal, of obstructie van de maaguitgang
      • Abdominale fistel, GI-perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie,
    • bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
    • alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s);
16. De patiënt heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult;
17. De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus), of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib;

18. QTcF > 500 msec binnen 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    - Er moeten drie ECG's worden gemaakt om te bepalen of u in aanmerking komt. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.

19. Onvermogen om intacte tabletten door te slikken
20. De proefpersoon heeft een PT/INR- of PTT-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
21. Gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel);
22. Patiënten met Carfilzomib-gerelateerd posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) en trombotische microangiopathie (TMA) mogen niet worden uitgedaagd met Carfilzomib.