Cabozantinib como estrategia dirigida para revertir la resistencia a carfilzomib en mieloma múltiple refractario

Criterios de inclusión:

1. Mieloma múltiple (MM) sintomático previamente diagnosticado, con los 3 criterios del IMWG siguientes, excepto cuando se indique lo contrario:

   • Células plasmáticas clonales de médula ósea ≥ 10%
   • Una proteína monoclonal en suero u orina.

   • Evidencia de daño de órgano blanco que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente (para incluir uno de los siguientes)

     • Hipercalcemia (calcio corregido > 2,75 mmol/L o 11,5 mg/dL); O
     • Insuficiencia renal atribuible a mieloma (creatinina sérica >1,9 mg/dL); O
     • Anemia; normocrómico, normocítico con un valor de hemoglobina ≥2 g/dL por debajo del límite inferior normal, o una hemoglobina o
     • Lesiones líticas óseas, osteopenia severa o fracturas patológicas.
   • También se considerará que los pacientes con un plasmocitoma comprobado por biopsia y una proteína monoclonal en suero u orina cumplen los criterios diagnósticos de mieloma múltiple en ausencia de plasmocitosis medular clonal de ≥ 10 %.
   • También se considerará que los pacientes con células plasmáticas de médula ósea de ≥ 60 % o una proporción de cadenas ligeras libres en suero de ≥ 100 cumplen los criterios diagnósticos de mieloma múltiple.

2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, con al menos uno de los siguientes:

   • Nivel de proteína monoclonal sérica ≥0.5 g/dL para enfermedad IgG, IgA o IgM
   • Proteína M o IgD sérica total ≥0,5 g/dL para enfermedad por IgD
   • Excreción urinaria de proteína M de ≥200 mg durante un período de 24 horas
   • Nivel de cadenas ligeras libres implicado ≥10 mg/dl, con una relación anormal de cadenas ligeras libres
3. Los pacientes deben haber tenido al menos 1, pero no más de 4 líneas previas de terapia para su enfermedad, con líneas de terapia separadas por la presencia de progresión documentada de la enfermedad [inducción + quimioterapia HD y trasplante autólogo de células madre (SCT) + terapia de mantenimiento constituye 1 línea, siempre que no haya progresión]
4. Los pacientes deben haber fracasado con carfilzomib ya sea como agente único como última forma de terapia, o carfilzomib en combinación con dexametasona, carfilzomib en combinación con revlimid y dexametasona, carfilzomib en combinación con pomalidomida y dexametasona o carfilzomib en combinación con ciclofosfamida y dexametasona. Los pacientes deben haber tenido muy buena tolerancia a carfilzomib en el contexto de los regímenes descritos, con toxicidad previa resuelta a grado 1 o mejor, y sin toxicidades debidas a carfilzomib que requirieron reducciones de dosis a menos de 27 mg/m².

5. Los pacientes deben tener una enfermedad que haya recaído después de la terapia con carfilzomib, y la enfermedad progresiva se define como un aumento del 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes:

   • Componente M sérico (el aumento absoluto debe ser ≥0,5 g/dL) y/o
   • Componente M en orina (el aumento absoluto debe ser ≥200 mg/24 horas) y/o
   • Solo en pacientes sin un nivel medible de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de CLL involucrados y no involucrados (aumento absoluto) debe ser >10 mg/dL
   • Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos
   • Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido >11.5 mg/dL) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas

   Se considerará que los pacientes con enfermedad recidivante son aquellos que han tenido progresión, como se definió anteriormente, fuera de cualquier terapia, y que completaron su terapia más de 60 días antes del hallazgo de progresión. Se considerará que los pacientes con enfermedad recidivante y refractaria son aquellos que han tenido progresión, como se definió anteriormente, mientras aún estaban en su última línea de terapia, o que progresaron dentro de los 60 días posteriores a la finalización de su terapia más reciente.

6. Los pacientes deben haber completado su tratamiento farmacológico más reciente dirigido a MM en los siguientes plazos:

   • Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, anticuerpos monoclonales o una terapia en investigación al menos 3 semanas antes de comenzar con cabozantinib
   • Corticoides al menos 3 semanas antes de iniciar cabozantinib, excepto una dosis equivalente a dexametasona de ≤4 mg/día
   • Nitrosoureas, mostazas nitrogenadas, mitomicina C al menos 6 semanas antes de comenzar con cabozantinib
   • SCT autólogo o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) al menos 12 semanas antes de comenzar con cabozantinib
   • SCT alogénico o células CAR T al menos 24 semanas antes de comenzar con cabozantinib, y estos pacientes tampoco deben tener enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica activa de moderada a grave
7. Los pacientes deben tener 19 años o más (estado de NE)
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2 Karnofsky ≥60 %

9. Los pacientes deben tener evidencia de reservas adecuadas de médula ósea, según lo definido por lo siguiente:

   • RAN ≥1000 células/mm3 sin factores de crecimiento en la primera semana del inicio del tratamiento
   • WBC total ≥2,000 células/mm3 sin factores de crecimiento dentro de 1 semana del inicio del tratamiento
   • Hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento
   • Recuentos de plaquetas de ≥100 000 células/mm3 para pacientes con plasmocitosis de médula ósea de

10. Los pacientes deben tener evidencia de una función hepática adecuada, definida por lo siguiente:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de los valores normales institucionales
    • AST total y ALT ≤2,5 veces el límite superior de los valores normales institucionales

11. Los pacientes deben tener evidencia de una función renal adecuada, definida por lo siguiente:

    • Creatinina sérica dentro de los límites normales institucionales, O si la creatinina está elevada
    • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min., medido por una recolección de orina de 24 horas, o estimado por la fórmula de Cockcroft y Gault

    Se considerará que cualquier paciente con proteína urinaria (no relacionada con la proteína M asociada a mieloma urinario) con una excreción > 3,5 g/día ha desarrollado proteinuria en rango nefrótico y se retirará del estudio.

12. Los pacientes deben tener evidencia de una función cardíaca adecuada, definida por lo siguiente:

    • Ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva clase II, III o IV de la NYHA
    • Ausencia de angina no controlada o hipertensión definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Ausencia de lo siguiente en los últimos 6 meses:

      • infarto de miocardio;
      • angina de pecho inestable;
      • arritmias cardíacas clínicamente significativas definidas como grado 3 o 4 según NCI CTCAE, versión 4.0
      • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio u otro evento isquémico);
      • evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: los sujetos con un filtro venoso (por ejemplo, filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)
    • Ausencia de antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito

13. Los pacientes que hayan recibido radioterapia (RT) deben haberla completado al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con cabozantinib, con las siguientes excepciones:

    • RT local para mejorar la cicatrización ósea de una fractura patológica en las 2 semanas previas al inicio de cabozantinib
    • RT local para el dolor posfractura refractario a analgésicos en las 2 semanas previas al inicio de cabozantinib

14. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor reciente en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con cabozantinib, con las siguientes excepciones:

    • La vertebroplastia y/o cifoplastia debe haber sido dentro de 1 semana antes de comenzar con cabozantinib
    • Se puede permitir la cirugía electiva planificada no relacionada con el diagnóstico de MM del paciente, como la reparación de una hernia, a discreción del investigador principal, siempre que se haya realizado dentro de las 2 semanas previas al inicio de cabozantinib y los pacientes se hayan recuperado por completo.
15. Serán elegibles los pacientes seropositivos para el VIH con una función orgánica aceptable que cumplan con los criterios de selección de pacientes, que no reciban una terapia antirretroviral combinada y cuyo recuento absoluto de CD4+ sea ≥400 células por mm3 (los pacientes positivos para el VIH que reciban una terapia antirretroviral combinada no serán elegibles)
16. Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
17. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación durante ≥2 años, esterilizadas quirúrgicamente o dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo, o deben aceptar abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio. Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo en suero (bHCG) u orina negativo antes de la primera dosis de cabozantinib o carfilzomib.
18. Comprender y ser capaz de proporcionar voluntariamente el consentimiento informado por escrito, en el entendido de que el consentimiento puede ser retirado por el sujeto en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que están recibiendo cualquier agente en investigación concurrente con actividad conocida o sospechada contra MM, o aquellos cuyos eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes no se han recuperado a grado 0 o 1.
2. Pacientes que tienen afectación conocida del SNC con MM
3. Pacientes que hayan sido tratados previamente con otro agente dirigido al eje MUC20/c-Met, incluidos anticuerpos monoclonales contra MUC20 o c-Met, o inhibidores de molécula pequeña de c-Met.
4. Pacientes con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib.
5. Debe evitarse el tratamiento concomitante crónico con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) porque puede disminuir significativamente las concentraciones de cabozantinib. Si los pacientes están tomando algún inhibidor potente de CYP3A4, se deben buscar medicamentos alternativos con inhibidores mínimos o nulos de CYP3A4 antes de la inscripción en el ensayo.
6. Infección no controlada o en curso/activa, o pacientes con los siguientes antecedentes: antecedentes recientes de hemorragia o hemoptisis; dehiscencia o complicaciones en la cicatrización de heridas que requieren intervención médica; Hipertensión severa que no se puede controlar (presión arterial de > 150 mm sistólica o > 100 mm diastólica) con terapia antihipertensiva dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de terapia.
7. Mujeres embarazadas o lactantes
8. Pacientes con MM no secretor, leucemia activa de células plasmáticas, definida como un 20 % de glóbulos blancos periféricos compuestos por células plasmáticas CD138+ o un recuento absoluto de células plasmáticas de 2 x 109/L, amiloidosis conocida o síndrome POEMS conocido
9. Pacientes que han requerido plasmaféresis y recambio menos de 2 semanas antes del inicio de la terapia con cabozantinib
10. Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave conocida, infección activa por hepatitis A, B y/o C
11. Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa", que no sea cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna previa, están libres de enfermedades malignas previas durante más de 5 años y su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída. Además, los pacientes con carcinoma basocelular de piel, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma de próstata con un valor actual de PSA de
12. Alergia a carfilzomib o cabozantinib o a algún excipiente
13. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que comprometerían la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, para dar su consentimiento informado, para cumplir con el protocolo del estudio o para completar el estudio o, en el caso de juicio del Investigador Principal, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en el estudio.

14. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

    • sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;

    • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

      • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
      • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización,
    • hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
    • cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s);
16. El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales;
17. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib;

18. QTcF > 500 mseg dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

    - Se deben realizar tres ECG para determinar la elegibilidad. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.

19. Incapacidad para tragar tabletas intactas
20. El sujeto tiene una prueba de PT/INR o PTT ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
21. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel);
22. Los sujetos que tienen síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) y microangiopatía trombótica (MAT) relacionados con carfilzomib no deben ser desafiados con carfilzomib.