Cabozantinib jako cílená strategie ke zvrácení rezistence na karfilzomib u refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Dříve diagnostikovaný symptomatický mnohočetný myelom (MM), se všemi 3 z následujících kritérií IMWG, kromě výjimek:

   • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 %
   • Monoklonální protein buď v séru nebo moči

   • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze připsat základní proliferativní poruše plazmatických buněk (včetně jednoho z následujících)

     • Hyperkalcémie (upravený vápník > 2,75 mmol/l nebo 11,5 mg/dl); NEBO
     • Renální insuficience způsobená myelomem (sérový kreatinin >1,9 mg/dl); NEBO
     • Anémie; normochromní, normocytární s hodnotou hemoglobinu ≥2 g/dl pod dolní hranicí normálu, nebo hemoglobin popř.
     • Kostní lytické léze, těžká osteopenie nebo patologické zlomeniny.
   • Pacienti s biopsií prokázaným plazmocytomem a buď sérovým nebo močovým monoklonálním proteinem budou rovněž považováni za pacienty, kteří splňují diagnostická kritéria pro mnohočetný myelom při absenci klonální plazmocytózy dřeně ≥ 10 %.
   • Pacient s plazmatickými buňkami kostní dřeně ≥ 60 % nebo poměrem volného lehkého řetězce v séru ≥ 100 bude rovněž považován za pacienta, který splnil diagnostická kritéria pro mnohočetný myelom.

2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění s alespoň jedním z následujících:

   • Hladina monoklonálního proteinu v séru ≥0,5 g/dl pro onemocnění IgG, IgA nebo IgM
   • M-protein nebo celkové sérové ​​IgD ≥0,5 g/dl pro IgD onemocnění
   • Vylučování M-proteinu močí ≥200 mg za 24 hodin
   • Hladina volného lehkého řetězce ≥10 mg/dl, s abnormálním poměrem volných lehkých řetězců
3. Pacienti museli mít alespoň 1, ale ne více než 4 předchozí léčebné linie pro jejich onemocnění, přičemž linie léčby byly odděleny přítomností zdokumentované progrese onemocnění [indukce + HD chemoterapie a transplantace autologních kmenových buněk (SCT) + udržovací léčba 1 řádek, bez progrese]
4. U pacientů musel selhat karfilzomib buď jako jediná látka jako poslední forma terapie, nebo karfilzomib v kombinaci s dexamethasonem, karfilzomib v kombinaci s revlimidem a dexamethasonem, karfilzomib v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem nebo karfilzomib v kombinaci s cyklofosfamidem a dexamethasonem. Pacienti museli mít velmi dobrou toleranci ke karfilzomibu v kontextu popsaných režimů, s vyřešenou předchozí toxicitou na stupeň 1 nebo lepší a bez toxicit způsobených karfilzomibem, které vyžadovaly snížení dávky na méně než 27 mg/m².

5. Pacienti musí mít onemocnění, které po léčbě karfilzomibem relabovalo, přičemž progresivní onemocnění je definováno jako zvýšení o 25 % od nejnižší hodnoty odpovědi v některém nebo více z následujících:

   • M-složka séra (absolutní zvýšení musí být ≥0,5 g/dl) a/nebo
   • M-složka moči (absolutní zvýšení musí být ≥200 mg/24 hodin) a/nebo
   • Pouze u pacientů bez měřitelné hladiny M proteinu v séru a moči: rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými hladinami FLC (absolutní zvýšení) musí být >10 mg/dl
   • Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání
   • Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/dl), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk

   Za pacienty s relabujícím onemocněním budou považováni ti, u kterých došlo k progresi, jak je definováno výše, mimo jakoukoli terapii a kteří dokončili léčbu více než 60 dnů před zjištěním progrese. Za pacienty s relabujícím a refrakterním onemocněním budou považováni ti, u kterých došlo k progresi, jak je definováno výše, zatímco jsou stále na poslední linii terapie, nebo u kterých došlo k progresi do 60 dnů od ukončení poslední terapie.

6. Pacienti musí absolvovat poslední lékovou terapii zaměřenou na MM v následujících časových rámcích:

   • Chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, monoklonální protilátka nebo hodnocená terapie alespoň 3 týdny před zahájením léčby cabozantinibem
   • Kortikosteroidy alespoň 3 týdny před zahájením léčby cabozantinibem, s výjimkou dávky ekvivalentní dexamethasonu ≤4 mg/den
   • Nitromočoviny, dusíkaté yperity, mitomycin C alespoň 6 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem
   • Autologní SCT nebo terapie T lymfocyty chimérického antigenního receptoru (CAR) alespoň 12 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem
   • Alogenní SCT nebo CAR T buňky alespoň 24 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem a tito pacienti také nesmí mít středně těžkou až těžkou aktivní akutní nebo chronickou reakci štěpu proti hostiteli
7. Pacienti musí být starší 19 let (stav NE)
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2 Karnofsky ≥60 %

9. Pacienti musí mít prokázané dostatečné zásoby kostní dřeně, jak je definováno následovně:

   • ANC ≥1 000 buněk/mm3 bez růstových faktorů do 1 týdne od zahájení léčby
   • Celkový počet WBC ≥ 2 000 buněk/mm3 bez růstových faktorů během 1 týdne od zahájení léčby
   • Hemoglobin ≥8 g/dl bez transfuze červených krvinek do 2 týdnů od zahájení léčby
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 u pacientů, kteří mají plazmocytózu kostní dřeně

10. U pacientů musí být prokázána adekvátní funkce jater, jak je definováno následovně:

    • Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice ústavních normálních hodnot
    • Celkové AST a ALT ≤ 2,5 násobek horní hranice normálních hodnot instituce

11. U pacientů musí být prokázána adekvátní funkce ledvin, jak je definováno následovně:

    • Sérový kreatinin v rámci ústavních normálních limitů NEBO pokud je kreatinin zvýšený
    • Clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min., měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo odhadem podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

    Každý pacient s proteinem v moči (jinak nesouvisejícím s M-proteinem spojeným s myelomem v moči) s vylučováním > 3,5 g/den bude považován za pacienta s rozvinutou proteinurií nefrotického rozsahu a bude vyřazen ze studie.

12. Pacienti musí mít důkaz o adekvátní srdeční funkci, jak je definováno následovně:

    • Absence městnavého srdečního selhání třídy NYHA II, III nebo IV
    • Absence nekontrolované anginy pectoris nebo hypertenze definované jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby

    • Absence následujících v předchozích 6 měsících:

      • infarkt myokardu;
      • nestabilní angina pectoris;
      • klinicky významné srdeční arytmie definované jako stupeň 3 nebo 4 podle NCI CTCAE, verze 4.0
      • mrtvice (včetně přechodného ischemického záchvatu nebo jiné ischemické příhody);
      • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. filtrem vena cava) nejsou způsobilé pro tuto studii)
    • Absence vrozeného syndromu dlouhého QT v anamnéze

13. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii (RT), ji musí absolvovat alespoň 4 týdny před zahájením léčby cabozantinibem, s následujícími výjimkami:

    • Lokální RT ke zlepšení kostního hojení patologické zlomeniny během 2 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem
    • Lokální RT pro bolest po zlomenině, která je refrakterní na analgetika během 2 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem

14. Pacienti, kteří v nedávné době podstoupili jakoukoli větší operaci během 4 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem, s následujícími výjimkami:

    • Vertebroplastika a/nebo kyfoplastika musí být provedena do 1 týdne před zahájením léčby cabozantinibem
    • Plánovaná elektivní operace nesouvisející s pacientovou diagnózou MM, jako je oprava kýly, může být podle uvážení hlavního zkoušejícího povolena, pokud byla provedena do 2 týdnů před zahájením léčby cabozantinibem a pacienti se plně zotavili.
15. Vhodné budou HIV séropozitivní pacienti s přijatelnou orgánovou funkcí, kteří splňují kritéria výběru pacientů a kteří nejsou na kombinované antiretrovirové léčbě a jejichž absolutní počet CD4+ je ≥ 400 buněk na mm3 (HIV pozitivní pacienti na kombinační antiretrovirové léčbě nebudou způsobilí)
16. Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
17. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Pacientky musí být buď postmenopauzální, bez menstruace po dobu ≥ 2 let, chirurgicky sterilizované, nebo musí být ochotny používat dvě adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění těhotenství, nebo musí souhlasit s tím, že se během studie zdrží heterosexuální aktivity. Pacientky ve fertilním věku musí mít před první dávkou cabozantinibu nebo karfilzomibu negativní těhotenství v séru (bHCG) nebo moči.
18. Chápat a být schopen ochotně poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří současně dostávají jakoukoli hodnocenou látku se známou nebo suspektní aktivitou proti MM, nebo pacienti, jejichž nežádoucí účinky způsobené látkami podanými před více než 4 týdny se nezlepšily na stupeň 0 nebo 1.
2. Pacienti se známým postižením CNS MM
3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni jiným činidlem zaměřeným na osu MUC20/c-Met, včetně buď monoklonálních protilátek proti MUC20 nebo c-Met, nebo inhibitorů c-Met s malou molekulou.
4. Pacienti se známou anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib.
5. Je třeba se vyhnout chronické současné léčbě silnými inhibitory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), protože může významně snížit koncentrace cabozantinibu. Pokud pacienti užívají jakékoli silné inhibitory CYP3A4, je třeba před zařazením do studie hledat alternativní medikaci s žádnými nebo s minimálními inhibitory CYP3A4.
6. Nekontrolovaná nebo probíhající/aktivní infekce nebo pacienti s následující anamnézou: nedávná anamnéza krvácení nebo hemoptýzy; dehiscence nebo komplikace hojení ran vyžadující lékařskou intervenci; těžká hypertenze, kterou nelze kontrolovat (krevní tlak > 150 systolických nebo > 100 diastolických mm) antihypertenzní léčbou do 7 dnů po první dávce terapie.
7. Těhotné nebo kojící ženy
8. Pacienti s nesekrečním MM, aktivní leukémií plazmatických buněk, definovanou buď jako pacienti s 20 % periferních WBC tvořených plazmatickými buňkami CD138+, nebo s absolutním počtem plazmatických buněk 2 x 109/l, se známou amyloidózou nebo známým syndromem POEMS
9. Pacienti, u kterých byla nutná plazmaferéza a výměna méně než 2 týdny před zahájením léčby cabozantinibem
10. Pacienti se známou středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, aktivní hepatitidou A, B a/nebo C infekcí
11. Pacientky s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku. Pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu předchozí malignity, jsou bez předchozích malignit po dobu > 5 let a jejich lékař se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu. Dále pacienti s bazaliomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem prostaty se současnou hodnotou PSA
12. Alergie na karfilzomib nebo cabozantinib nebo na kteroukoli pomocnou látku
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně zdravotních, psychiatrických, kognitivních nebo jiných stavů, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii nebo v rozhodnutí hlavního zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro účast ve studii.

14. Subjekt zažil některou z následujících situací:

    • klinicky významné GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby;

    • Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

      • Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
      • břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces během 6 měsíců před randomizací,
    • hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby;
    • jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
15. Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí);
16. Subjekt má nádor napadající nebo obalující jakoukoli hlavní krevní cévu;
17. Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu;

18. QTcF > 500 ms během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby:

    - Pro určení způsobilosti je třeba provést tři EKG. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.

19. Neschopnost spolknout neporušené tablety
20. Subjekt má PT/INR nebo PTT test ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby;
21. Současná antikoagulace v terapeutických dávkách s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel);
22. Subjektům, kteří mají syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) a trombotickou mikroangiopatii (TMA) související s karfilzomibem, by Carfilzomib neměl být vystaven.