Пилотное исследование моногидрата креатина в качестве вспомогательного средства для ЭСТ у лиц с большим депрессивным расстройством

A. Распространенность и влияние депрессии

Распространенность БДР в течение жизни превышает 16% и связана со значительными личными и социальными издержками, включая потерю производительности труда, инвалидность, снижение качества жизни, повышенную смертность, повышенный уровень суицидальных попыток и завершенных самоубийств. Финансовые последствия депрессии в Соединенных Штатах значительны: предполагаемое экономическое бремя людей с БДР составляет примерно 210,5 миллиардов долларов в год, включая прямые расходы, расходы, связанные с самоубийством, и расходы на рабочем месте. Хотя БДР часто рассматривается как отдельное расстройство, оно может включать множество различных этиологий с перекрывающимися симптомами и признаками. Дополнительным осложнением БДР является высокий риск рецидива заболевания; наличие двух или более хронических заболеваний, женский пол, никогда не состоявший в браке, ограничение активности и меньше контактов с семьей — все это значимые предикторы персистенции БДР.

БДР может быть сложным для клинического лечения, особенно из-за его склонности к резистентности к лечению. Лечебно-резистентная депрессия (ТРД) в настоящее время определяется как неспособность достичь ремиссии после двух или более адекватных фармакологических испытаний. Текущая литература предполагает, что большинство людей с БДР не достигают и впоследствии не поддерживают состояние полной ремиссии. Кроме того, результаты исследования STAR-D показывают, что общая вероятность неудачи в достижении ремиссии увеличивается с увеличением числа неудачных испытаний лекарств. В настоящее время дополнительное использование атипичных нейролептиков хорошо изучено, но меньше известно об альтернативных дополнительных препаратах.

Текущие клинические рекомендации по лечению депрессии устанавливают основные принципы составления плана лечения, подготовки к потенциальной потребности в длительном лечении и оценки ремиссии. При умеренной большой депрессии лечение первой линии включает монотерапию антидепрессантами и психотерапию. При тяжелой большой депрессии терапию антидепрессантами можно дополнить нейролептиками или ЭСТ. В связи с общим бременем неконтролируемого БДР, распространенностью резистентной к лечению депрессии, высокой частотой неэффективности основного лечения, дополнительное исследование альтернативной дополнительной терапии является уместным и потенциально эффективным.

B. Эффективность ЭСТ при лечении БДР

ЭСТ считается терапией первой линии при депрессии с психотическими чертами, но она также часто используется для лечения пациентов с резистентной к лечению депрессией (ТРД). Согласно метаанализу 2015 года, примерно треть пациентов с БДР не реагируют на ЭСТ, при этом неудачные испытания лекарств и более длительные депрессивные эпизоды являются самыми сильными предикторами плохого ответа. При резистентной к лечению депрессии общая частота ответа составляет примерно 58% по сравнению с 70% у пациентов без ТЗД. При оценке общей эффективности ЭСТ используют как ремиссию, так и ответ, хотя в клинической практике чаще используют ремиссию. В общем, ответ определяется как 50% снижение исходных показателей скрининга депрессии, в то время как ремиссия определяется как оценка.

Оценка ремиссии при БДР после лечения ЭСТ позволяет предположить, что хроническая депрессия, лекарственная устойчивость, более длительная продолжительность эпизода и более молодой возраст являются статистически значимыми предикторами отсутствия ремиссии. Показатели ремиссии при ЭСТ, как правило, стабильны; данные исследования CORE свидетельствуют о том, что общая частота ремиссий составляет 87%, что в свою очередь приводит к 95% ремиссии с наличием психотических признаков и 83% без них. Однако опять же, частота ответа и ремиссии при ЭСТ ниже у пациентов с резистентной к лечению депрессией, которые могут составлять большинство пациентов, получающих ЭСТ в клинических выборках.

Хотя ЭСТ является эффективным средством лечения БДР, до одной трети пациентов испытывают значительную потерю памяти и другие неблагоприятные когнитивные эффекты после получения ЭСТ. Стратегии по ограничению влияния ЭСТ на память, такие как изменение расположения электродов (например, с битемпорального на бифронтальный), предоставление выходных дней между сеансами лечения и модуляция ширины, амплитуды и частоты импульса, могут иметь некоторую пользу. Тем не менее, когнитивные жалобы остаются одним из наиболее значительных побочных эффектов ЭСТ, и опасения по поводу этих эффектов представляют собой основную причину, по которой пациенты, которые могли бы получить пользу от ЭСТ, отказываются от нее. Ноотропные препараты, гормоны щитовидной железы и донепезил были изучены для смягчения когнитивных побочных эффектов, но не было продемонстрировано стойкой пользы, и в настоящее время не рекомендуются какие-либо дополнительные лекарства.

C. Увеличение ЭСТ

Чтобы максимизировать эффективность ЭСТ при лечении БДР, в нескольких исследованиях была проанализирована польза от аугментации различными антидепрессантами, анестетиками и пищевыми добавками. Наиболее тщательно изучено дополнительное введение кетамина с ЭСТ, хотя результаты были противоречивыми. Метаанализ РКИ, посвященных дополнительному применению кетамина и ЭСТ в 2019 г., не показал, что кетамин повышает эффективность ЭСТ по сравнению с другими анестетиками, хотя было высказано предположение, что кетамин может привести к улучшению депрессивных симптомов в острые фазы ЭСТ при использовании в комбинация. К концу серии ЭСТ улучшения депрессивных симптомов при аугментации кетамином не наблюдалось. Влияние кетамина на нейрокогнитивные побочные эффекты, связанные с ЭСТ, остается неясным, но и явной пользы не продемонстрировано. Кроме того, долгосрочная эффективность и безопасность применения кетамина при ЭСТ неизвестны, особенно в условиях поддерживающей терапии.

Многие вторичные агенты были изучены в сочетании с терапией ЭСТ, включая кофеин бензоат натрия (CSB), гипервентиляцию и метилксантины. Тем не менее, эти агенты в первую очередь изучались на предмет их способности снижать порог судорожной готовности или увеличивать общую продолжительность судорожных припадков во время ЭСТ без явного влияния на общую эффективность ЭСТ или улучшение симптомов, за исключением влияния на характеристики судорожных припадков. Меньше известно о влиянии пищевых добавок, таких как фолиевая кислота, гормон щитовидной железы, триптофан или S-аденозилметионин (SAM-e). Тематическое исследование 2015 года продемонстрировало улучшение ответа на ЭСТ после приема фолиевой кислоты.

Есть некоторые исследования, которые продемонстрировали связь между ответом/ремиссией при ЭСТ и уровнями различных витаминов и основных питательных веществ в сыворотке крови. Исследование 1994 года, в котором изучалась связь между уровнями 5-метилтетрагидрофолата (5-MeTHF) в сыворотке крови и реакцией на ЭСТ, не продемонстрировало какой-либо значимой связи между реакцией на ЭСТ и уровнями 5-MeTHF в сыворотке, хотя низкие уровни 5-MeTHF в сыворотке положительно коррелировали с тяжестью симптомов депрессии. . Пилотное исследование дополнительно проанализировало сывороточные уровни витамина B12, фолиевой кислоты, S100B, гомоцистеина и прокальцитонина у пациентов, перенесших ЭСТ, и обнаружило, что снижение уровня витамина B12 и фолиевой кислоты в сочетании с повышенным уровнем гомоцистеина и S100B приводит к повышенной чувствительности к ЭСТ, поскольку свидетельствует увеличение частоты ремиссий. Гормон щитовидной железы изучался в условиях терапии ЭСТ как в качестве дополнительного лечения депрессивных симптомов, так и в качестве средства для уменьшения нейрокогнитивного дефицита, связанного с ЭСТ, и было продемонстрировано, что он уменьшает амнезию, связанную с ЭСТ, и способствует уменьшению депрессивных симптомов. Тем не менее, гормоны щитовидной железы не нашли широкого применения в клинической практике, возможно, из-за опасений по поводу побочных эффектов.

D. Креатин и депрессия

Растет объем литературы, посвященной использованию стандартизированных питательных веществ фармацевтического качества (нутрицевтиков) в качестве аугментационной терапии в условиях резистентной к лечению депрессии. Метаанализ 2016 года пришел к выводу, что дополнительное использование SAM-e, L-метилфолата, омега-3 и витамина D с терапией антидепрессантами приводит к уменьшению депрессивных симптомов, в то время как отдельные исследования показали аналогичный эффект при использовании креатина, фолиновой кислоты, и комбинация аминокислот.

Креатин представляет собой природную органическую кислоту, которая, как известно, играет роль в гомеостазе энергии мозга и, как предполагается, участвует в патофизиологии депрессии посредством изменения энергетического метаболизма. Было показано, что пероральный прием креатина повышает уровень церебрального фосфокреатина, что, как предполагается, приводит к сдвигу активности церебральной креатинкиназы, что приводит к увеличению производства АТФ. Ранняя литература предполагает, что креатин может оказывать антидепрессивное действие при использовании в качестве дополнительной терапии при БДР из-за его роли в изменении биоэнергетики мозга. Было показано, что креатин приводит к более раннему ответу на лечение у пациентов, получавших эсциталопрам, с положительным ответом на терапию уже через 2 недели после начала лечения. На сегодняшний день ни в одном исследовании не изучалось использование креатина в качестве дополнительной терапии к ЭСТ.

Считается, что неадекватное биоэнергетическое функционирование тканей связано с патологической патологией, поражающей преимущественно органы со сравнительно высокой метаболической активностью, такие как мозг, печень, сердце и скелетные мышцы. Поскольку добавки с креатином обладают потенциалом для увеличения биоэнергетических запасов, они могут вызывать антидепрессивный ответ, активируя синаптогенез, увеличивая связь между лобными кортикальными областями и миндалевидным телом или усиливая функционирование лобной коры. Считается, что ЭСТ оказывает антидепрессивное действие в основном за счет стимуляции синаптогенеза в лобных областях коры посредством изменения активности рецепторов NMDA и AMPA, что приводит к повышению регуляции BDNF. Соответственно, креатин может повысить эффективность ЭСТ за счет увеличения биоэнергетических запасов, доступных для синаптогенеза. Есть также некоторые свидетельства того, что креатин действует на рецепторы NMDA, функционируя как нейромодулятор, который высвобождается в ответ на электрическую стимуляцию. Его активность в отношении рецепторов NMDA потенциально является еще одним объяснением его антидепрессивного эффекта.

В исследовании на мышах гипергомоцистинемии, состояния, которое приводит к нарушению активности креатинкиназы, было показано, что добавка креатина оказывает нейропротекторное действие с предположением об улучшении памяти. Другие исследования на мышах показали, что креатин может улучшать пространственную память по сравнению с традиционной диетой, а также улучшать обучение и функцию митохондрий. Несколько исследований на людях также продемонстрировали, что прием креатина связан с многочисленными когнитивными улучшениями, включая влияние на внимание, настроение, рабочую и долговременную память, а также умственную усталость. Эти данные свидетельствуют о том, что креатин является потенциальным подходом для устранения когнитивных побочных эффектов, связанных с терапией ЭСТ.

E. Безопасность и токсичность креатина

Ретроспективные и проспективные исследования на людях не обнаружили никаких доказательств долгосрочных или краткосрочных значительных побочных эффектов от приема креатина в рекомендуемых дозах. Большинство контролируемых исследований креатина сообщают об отсутствии побочных эффектов или не сообщают о различиях в частоте побочных эффектов между креатином и плацебо. Mihic и его коллеги продемонстрировали, что загрузка креатином увеличивает безжировую массу, но не влияет на кровяное давление или креатинин плазмы у взрослых мужчин и женщин.

Сообщения в популярных СМИ о связи между употреблением креатина и мышечными напряжениями, мышечными спазмами, непереносимостью жары и другими побочными эффектами не подтверждаются медицинской литературой. Исследования, проведенные среди спортсменов и военнослужащих, указывают на значительный уровень безопасности как краткосрочного, так и долгосрочного приема креатина здоровыми взрослыми людьми. Опасения по поводу связи высоких доз креатина с почечной токсичностью основаны исключительно на двух опубликованных отчетах о случаях; в одном из случаев у пациента было задокументировано ранее существовавшее заболевание почек. Обзоры литературы и консенсусные группы экспертов пришли к выводу, что нет доказательств, подтверждающих связь между креатином и почечной недостаточностью.

Высказывались опасения по поводу потенциального неблагоприятного воздействия креатина на почки и почечную систему, отчасти потому, что добавки с креатином могут увеличить экскрецию креатина и креатинина с мочой. В ответ на озабоченность по поводу креатина и почечной токсичности Портман провел исследования влияния добавок креатина на функцию почек, показав, что краткосрочные добавки не изменяют скорость клубочковой фильтрации, а хронические добавки продолжительностью до пяти лет не изменяют. нарушение функции почек у здоровых спортсменов. Другие исследователи провели ретроспективное исследование участников, принимавших пероральный креатин от 0,8 до 4 лет в средней дозе 9,7 грамма в день. Были собраны данные по 65 переменным, связанным со здоровьем. Они включали общий анализ крови, 27 биохимических анализов сыворотки и антропометрические данные, включая показатели жизненно важных функций и % жира в организме. По всем 65 переменным средние значения группы находились в пределах нормального клинического диапазона. Авторы пришли к выводу, что длительное употребление креатина не приводит к неблагоприятным последствиям для здоровья.

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что даже пожилые, ослабленные, ослабленные с медицинской точки зрения пациенты способны переносить прием креатина. Бендер и его коллеги изучали пожилых пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали либо плацебо, либо четыре грамма креатина в день в течение двух лет. Они не обнаружили различий между группами креатина и плацебо в лабораторных маркерах почечной дисфункции. Интересно, что участники, получавшие креатин, показали лучшие результаты по подшкале депрессии Единой шкалы оценки болезни Паркинсона.

Не существует убедительных доказательств связи приема креатина с желудочно-кишечным дискомфортом. Эти сообщения остаются анекдотичными, так как нет задокументированных сообщений о том, что креатин по сравнению с плацебо вызывает проблемы с желудком.

1. Обзор

Хронология исследования

Недельные процедуры

Посетите 1 скрининг соответствия требованиям: MINI, HAM-D17, MOCA, QIDS, Labs, CGI, BSS, ATRQ

Посетите 2 QIDS

31P-MRS сканирование 1

Начните принимать 20 г креатина в день или плацебо.

Начните ЭСТ (процедуры с 1 по 3) в соответствии с рутиной

Неделя 2 (Субъекты могут начать завершать ЭСТ, переходя к этапу последующего наблюдения) Креатин 5 г в день или плацебо

Продолжение ЭСТ (процедуры с 3 или 4 по 6 или 7) в соответствии с рутиной

QIDS перед каждым ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA в конце недели

Неделя 3 (большинство участников завершат ЭСТ и перейдут к этапу последующего наблюдения) Креатин 5 г в день или плацебо

Продолжение ЭСТ (процедуры с 3 или 4 по 6 или 7) в соответствии с рутиной

QIDS перед каждым ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA в конце недели

31P-MRS Scan 2 (если ЭСТ завершена)

Неделя 4 (почти все субъекты завершат ЭСТ, переходя к этапу последующего наблюдения) 5 г креатина в день или плацебо

Продолжение ЭСТ (процедуры с 3 или 4 по 6 или 7) в соответствии с рутиной

QIDS перед каждым ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA в конце недели

31P-MRS Scan 2 (если ЭСТ завершена на этой неделе)

Последующая фаза: 2 недели (начать после завершения ЭСТ или после 4-й недели, в зависимости от того, что наступит раньше) 5 г креатина в день или плацебо (в течение двух недель)

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA через две недели после завершения серии ЭСТ

31P-MRS Scan 2 (если еще не завершено)

Все процедуры, выполняемые исследовательским персоналом, связаны с исследованиями, но будут выполняться в дополнение к обычному уходу (см. Таблицу 1). Ни одно из учебных мероприятий не будет считаться стандартом лечения. За их участие не будет взиматься плата за изучение предметов. Участники получат компенсацию за потраченное время и проезд. Учебные визиты будут контролироваться сертифицированным советом/подходящим психиатром или психиатром-резидентом и будут проводиться либо сертифицированным советом/подходящим советом психиатром, психиатром-резидентом, либо ассистентом-исследователем со степенью не ниже бакалавра, прошедшим обучение в области психиатрии. используются специальные меры. Интерпретация лабораторных и других исследований будет проводиться психиатром, сертифицированным/ имеющим право на участие в совете директоров.

Чтобы определить, имеет ли человек право на участие в исследовании, будет проведен скрининговый визит. Первоначально будет введен HAM-D17, чтобы определить, проявляются ли у пациента депрессивные симптомы, которые достаточно серьезны для включения в исследование. Затем будет проведено мини-международное нейропсихиатрическое интервью (MINI) для подтверждения диагноза текущего большого депрессивного эпизода. Субъекты исследования получат базовую базовую метаболическую панель (BMP) для оценки почечной недостаточности и жизненно важных функций (они могут быть получены в ходе текущего клинического лечения). Будут проводиться QIDS, опросник ответа на лечение антидепрессантами (ATRQ), общее клиническое впечатление (CGI), шкала самоубийств Бека (BSS) и MoCA. Каждый участник будет оцениваться на предмет истории терапии ЭСТ, текущих лекарств и любой другой истории болезни.

После включения в исследование субъекты с депрессией будут рандомизированы для получения либо креатина, либо плацебо с использованием метода случайных чисел, основанного на числах, сгенерированных компьютером. Блочная рандомизация, созданная Investigational Drug Services (IDS), будет использоваться для обеспечения равного распределения лечения в каждом блоке. 50% клинических субъектов исследования будут рандомизированы в группу плацебо, а остальные 50% — в группу активного лечения. Исследование будет проводиться как двойное слепое испытание, при этом ни участники, ни исследовательский персонал не будут знать о распределении участников. За исключением случаев неотложной медицинской помощи, двойное слепое исследование не будет «прервано» до тех пор, пока набор участников не будет закрыт, а последний участник не пройдет 6 недель лечения и 4 недели наблюдения. Шторка будет сломана после кульминации исследования или по запросу медицинского работника, имеющего дело с неотложной медицинской помощью, в случае, когда это может помочь участнику исследования.

2. Электросудорожная терапия

Участники будут набраны из популяции пациентов, которые уже были направлены на ЭСТ и которые прошли первоначальную клиническую оценку, чтобы определить, показана ли ЭСТ. Поскольку это исследование является дополнением только к стандартной клинической помощи, будут выполняться обычные процедуры ЭСТ, хотя служба ЭСТ (лечащий психиатр, анестезиолог) будет уведомлена об участии субъекта. Как правило, субъекты после медицинского освидетельствования на ЭСТ (психиатрическое обследование, физикальное обследование, ЭКГ, лабораторные исследования, если указано) получают бифронтальную ЭСТ через день в течение от 6 до примерно 14 процедур, при этом общая продолжительность лечения составляет от двух до четырех недель. Анестезия для ЭСТ проводится сертифицированным анестезиологом и включает использование метогекситала, мидазолама, этомидата или кетамина по показаниям и по усмотрению анестезиолога. Участникам могут быть назначены вмешательства, предназначенные для увеличения вероятности возникновения припадка, такие как инфузия кофеина, гипервентиляция или другие методы, по усмотрению лечащего психиатра и анестезиолога ЭСТ. После ЭСТ участники находятся под наблюдением на предмет повторных припадков/эпилептического статуса и нарушений жизненно важных функций в течение примерно тридцати минут, затем их отпускают домой (если они амбулаторные) под 24-часовым наблюдением взрослых членов семьи или же сопровождают обратно в стационарное отделение. где они снова получают круглосуточное наблюдение со стороны персонала подразделения. Перед каждым лечением субъекты заполняют Быструю инвентаризацию депрессивных симптомов (QIDS), чтобы оценить их общее бремя депрессивных симптомов. Точная продолжительность лечения/количество процедур определяется лечащим психиатром ЭСТ на основании клинического ответа. В исследовании будут зарегистрированы все соответствующие переменные, связанные с ЭСТ, как указано в истории болезни, включая количество сеансов лечения, оценку QIDS, количество приступов за сеанс лечения, продолжительность приступов, побочные эффекты, стратегии аугментации, тип анестезии и жизненно важные органы.

2. Дозировка лекарств

Участники, которые были назначены на группу креатина в исследовании, будут получать нагрузочную дозу 20 г ежедневно в течение 1 недели, начиная как можно раньше до начала ЭСТ и после завершения 31P-MRS; это будет вводиться в 4 разделенных дозах по 5 г каждая. Затем участники будут получать 5 г креатина ежедневно в течение всего курса терапии ЭСТ (~ 3 недели), с продолжением в течение дополнительных 2 недель после завершения острой серии ЭСТ, снова по 5 г ежедневно (таким образом, до 5 недель общего приема добавок). с созданием 5 г в день, в зависимости от продолжительности ЭСТ). Получатели плацебо получат инертный, относительно безвкусный порошок, соответствующий креатину (например, глюкозе). Дозы креатина основаны на дозах, которые ранее показали свою безопасность и эффективность.

3. Меры

Мы планируем использовать следующее для определения исходного уровня участников и сбора данных:

• Шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D17) (исходно, в конце 1-й недели, в конце 2-й недели, в конце 3-й недели и через две недели после завершения серии ЭСТ)
• Быстрая инвентаризация депрессивной симптоматики (QIDS) (исходно и перед каждым сеансом ЭСТ)
• Опросник ответа на лечение антидепрессантами (ATRQ) (исходный уровень)
• Мини-международное нейропсихиатрическое интервью (MINI) (на исходном уровне)
• Подшкала улучшения состояния по шкале клинических общих впечатлений (CGI) (CGI-I) (исходно, на 1-й, 2-й, 3-й неделе и через две недели после завершения серии ЭСТ)
• Шкала самоубийств Бека (BSS) в начале исследования, на 1-й, 2-й, 3-й неделе и через две недели после завершения серии ЭСТ)

• Монреальский когнитивный тест (MoCA) на исходном уровне, на 1-й, 2-й, 3-й неделе и через две недели после завершения серии ЭСТ)

  4. Визуализация

  1. Магнитно-резонансная томография (система Siemens 3T MRI)

     МРТ-сканирование будет проводиться дважды: после исходного визита и до начала ЭСТ, а также после завершения серии ЭСТ (т. е. примерно через 3 недели и в течение 2-недельного периода наблюдения после ЭСТ). Для получения этих данных будет использоваться клинический сканер всего тела Siemens Prisma мощностью 3,0 Тесла (Siemens Medical Solutions, Эрланген, Германия), расположенный в Университетском нейропсихиатрическом институте (UNI). Сначала участники пройдут стандартный анатомический протокол МРТ, который включает изображения МРТ, полученные в аксиальной и коронарной плоскостях. В частности, протокол анатомического сканирования состоит из Т1-взвешенного структурного сканирования (MP2RAGE), двойного эхо-взвешенного Т2-взвешенного сканирования и сканирования с восстановлением инверсии с ослаблением жидкости (FLAIR). Цели сеанса анатомического скрининга МРТ включают скрининг субъектов на наличие грубых структурных аномалий и получение изображений для использования в измерениях толщины коры головного мозга. Анатомические МРТ-исследования будут проводиться с использованием 64-канальной катушки Siemens. После локализации будет получено анатомическое изображение с использованием последовательности Т1-взвешенного, сагиттально ориентированного 3D-намагничивания, подготовленного быстрого градиентного эха (MPRAGE) (TR/TE/TI 5000/2.93/700). мс, матрица 256x256, FOV 256x256 мм, угол поворота 4 градуса, толщина среза 1,0 мм, плита 176 мм, полоса пропускания 240 Гц/пиксель). Аксиальные изображения протонной плотности и Т2-взвешенные изображения будут получены для скрининга структурных аномалий головного мозга с использованием последовательности двухмерного двойного эхо-Т2-взвешенного турбоспинового эха (TSE) (TR 7110 мс, TE 28/84 мс, FOV 240x210, толщина среза 3 мм, флип 150°, полоса пропускания 179 Гц/пиксель). Последовательность FLAIR (TR/TE/TI 8000/90/2500 мс, толщина среза 5 мм, FOV 240x168, размер вокселя 0,8x0,6x5,0 мм, полоса пропускания 200 Гц/пиксель, турбофактор 13) будет использоваться для обнаружения юкстакортикальных корковые поражения. Все анатомические МРТ-изображения будут прочитаны сертифицированным нейрорадиологом CAQ для выявления структурных аномалий.

  2. Измерение биохимии мозга in-vivo с помощью магнитно-резонансной спектроскопии с фосфором-31 (31P-MRS)

     Данные спектроскопии фосфора будут получены на той же системе Siemens 3T. Мы стремимся удерживать продолжительность каждого обследования MRSI на уровне 25 минут или меньше. Последовательность 3D-MRSI с эллиптически взвешенным фазовым кодированием будет использоваться для сбора данных 31P-MRSI, чтобы свести к минимуму затухание сигнала T2. Параметры сбора данных будут следующими: размер матрицы данных 16x16x8; ТР 2000 мс; угол наклона 90 градусов для жесткого радиочастотного импульса; полоса пропускания Rx ±1 кГц; комплексные точки 1024; длительность считывания 256 мс; задержка до обнаружения 0,3 мс; поле зрения 240x240 мм2; 16 НЕКС.

  3. Спектральный анализ данных 31P-MRS.

Спектроскопия будет анализироваться с использованием линейной комбинации модельных спектров (LCModel), которая анализирует спектр in vivo как линейную комбинацию модельных спектров in vitro из растворов отдельных метаболитов. Эта модель полностью автоматическая и независимая от пользователя. Для свертки и базовой линии используется практически не модельный метод регуляризации с ограничениями. Для количественной оценки абсолютные концентрации метаболитов (институциональные единицы) будут оцениваться с использованием неподавленного сигнала воды в качестве внутреннего эталона концентрации. Кроме того, общие уровни креатина будут использоваться в качестве знаменателя для расчета относительной концентрации для сравнения с предыдущими отчетами. Стандартные библиотеки модельных спектров метаболитов Siemens, поставляемые с LCModel, будут использоваться в базовом наборе. Метаболиты из базисного набора будут включать аланин, аспартат, креатин, гамма-аминомасляную кислоту, глюкозу, глутамин, глутамат, глицерофосфохолин, глутатион, мио-инозитол, сцилло-инозитол, лактат, N-ацетиласпартат, N-ацетиласпартилглутамат, фосфохолин, фосфокреатин, фосфоэтаноламин и таурин. Для надежности обнаружения будут определены нижние границы Крамера-Рао (CRLB): допустимый верхний предел оцененных стандартных отклонений будет установлен на уровне 20%.

Постобработка данных 31P-MRS будет проводиться с использованием программного обеспечения jMRUI (jMRUI v. 4.0, Европейское сообщество) с алгоритмом AMARES (расширенный метод точной, надежной и эффективной спектральной подгонки данных MRS с использованием предварительных знаний). Перед подгонкой данных FID (распад свободной индукции) будет применен фильтр Хэмминга, чтобы уменьшить загрязнение сигнала от соседних вокселей, с аподизацией уширения линии 10 Гц. Будут применяться преобразование Фурье, коррекция смещения частоты и фазовая коррекция нулевого/первого порядка, а также базовая коррекция. Инструмент структурной обработки изображений FSL (программная библиотека FMRIB, выпуск 4.1, Оксфордский университет) будет использоваться для учета серого вещества, белого вещества и спинномозговой жидкости (ЦСЖ), чтобы скорректировать влияние частичного объема на концентрации метаболитов. Сетка MRS будет располагаться на изображениях одинаковым образом между исходным сканированием и сканированием лечения для каждого участника. Площадь пика для каждого метаболита 31P-MRS будет рассчитываться как процент от общего сигнала фосфора.