En pilotundersøgelse af kreatinmonohydrat som et forstærkende middel til ECT hos personer med svær depressiv lidelse

A. Udbredelse og virkning af depression

MDD har en livstidsprævalens på over 16 % og er forbundet med betydelige personlige og sociale omkostninger, herunder tabt arbejdsproduktivitet, handicap, forringet livskvalitet, øget dødelighed, øget rate af selvmordsforsøg og fuldførte selvmord. De økonomiske konsekvenser af depression i USA er betydelige, med en anslået økonomisk byrde for personer med MDD på cirka 210,5 milliarder dollars årligt, inklusive direkte omkostninger, selvmordsrelaterede omkostninger og omkostninger på arbejdspladsen. Selvom MDD ofte betragtes som en enkelt lidelse, kan den omfatte en række forskellige ætiologier med overlappende symptomer og tegn. En yderligere komplikation ved MDD er den høje risiko for sygdomsgentagelse; tilstedeværelsen af ​​to eller flere kroniske medicinske tilstande, kvindeligt køn, aldrig at have været gift, aktivitetsbegrænsning og mindre kontakt med familien er alle væsentlige forudsigere for MDD persistens.

MDD kan være udfordrende at behandle klinisk, især på grund af dets tilbøjelighed til at være behandlingsresistent. Behandlingsresistent depression (TRD) er i øjeblikket defineret som manglende opnåelse af remission efter to eller flere tilstrækkelige farmakologiske forsøg. Aktuel litteratur tyder på, at flertallet af personer med MDD ikke når og efterfølgende opretholder en fuldstændig remitteret tilstand. Ydermere indikerer resultater fra STAR-D forsøget, at den samlede sandsynlighed for manglende remission øges med et stigende antal mislykkede medicinforsøg. På nuværende tidspunkt er den supplerende brug af atypiske antipsykotika blevet grundigt undersøgt, men der vides mindre om alternative hjælpemidler.

Nuværende kliniske retningslinjer for behandling af depression fastlægger grundlæggende principper for etablering af en behandlingsplan, forberedelse af potentielt behov for langtidsbehandling og vurdering af remission. Ved moderat svær depression omfatter førstelinjebehandlingen antidepressiv monoterapi og psykoterapi. Ved svær svær depression kan antidepressiv behandling suppleres med et antipsykotikum eller ECT. På grund af den overordnede sygdomsbyrde af ukontrolleret MDD, forekomsten af ​​behandlingsresistent depression, høje forekomster af primær behandlingssvigt, er den yderligere undersøgelse af alternativ supplerende terapi både passende og potentielt virkningsfuld.

B. Effekten af ​​ECT i behandling af MDD

ECT anses for at være en førstelinjebehandling af depression med psykotiske træk, men den bruges også ofte til behandling af patienter med behandlingsresistent depression (TRD). Ifølge en metanalyse fra 2015 reagerer cirka en tredjedel af patienter med MDD ikke på ECT, hvor mislykkede medicinforsøg og længere depressive episoder er de stærkeste forudsigere for dårlig respons. For behandlingsresistent depression er den samlede responsrate cirka 58 % sammenlignet med en responsrate på 70 % hos patienter uden TRD. Ved vurdering af den overordnede effekt af ECT anvendes både remission og respons, selvom remission er hyppigere anvendt i klinisk praksis. Generelt er respons blevet defineret som et 50 % fald i baseline depressionsscreeningsscore, mens remission er defineret som en score

Vurderinger af remission i MDD efter ECT-behandling tyder på, at kronisk depression, medicinresistens, længere episodevarighed og yngre alder alle er statistisk signifikante prædiktorer for ikke-remission. Remissionsrater i ECT har tendens til at være robuste; data fra CORE-studiet antydede en samlet remissionsrate på 87 %, hvilket yderligere afgrænser til 95 % remissionsrate med tilstedeværelsen af ​​psykotiske træk og 83 % uden. Igen er respons- og remissionsrater med ECT imidlertid lavere for patienter med behandlingsresistent depression, som kan udgøre størstedelen af ​​de patienter, der får ECT i kliniske prøver.

Selvom ECT er en effektiv behandling for MDD, oplever op til en tredjedel af patienterne betydeligt hukommelsestab og andre negative kognitive effekter efter at have modtaget ECT. Strategier til at begrænse ECTs effekt på hukommelsen, såsom ændring af elektrodeplacering (f.eks. fra bitemporal til bifrontal), sikring af fridage mellem behandlinger og modulering af pulsbredde, amplitude og frekvens, kan alle have en vis fordel. Alligevel er kognitive klager stadig en af ​​de mest betydningsfulde bivirkninger af ECT, og bekymringer over disse virkninger repræsenterer en væsentlig årsag til, at patienter, der kunne have gavn af ECT, vælger ikke at forfølge det. Nootropiske midler, skjoldbruskkirtelhormon og donepezil er alle blevet undersøgt for at afbøde de kognitive bivirkninger, men ingen konsekvent fordel er blevet vist, og ingen nuværende supplerende medicin anbefales.

C. ECT Augmentation

For at maksimere effektiviteten af ​​ECT i behandlingen af ​​MDD, har adskillige undersøgelser analyseret fordelene ved forstærkning med en række antidepressiva, anæstesimidler og kosttilskud. Det mest grundigt undersøgte har været supplerende ketaminadministration med ECT, selvom resultaterne har været inkonsekvente. En metanalyse af RCT'er, der undersøgte supplerende ketamin og ECT i 2019, fandt ikke, at ketamin forbedrer effektiviteten af ​​ECT sammenlignet med andre anæstesimidler, selvom det blev foreslået, at ketamin kunne føre til forbedring af depressive symptomer i de akutte faser af ECT, når det bruges i kombination. Der var ingen forbedring af depressive symptomer med ketaminforøgelse ved slutningen af ​​ECT-serien. Effekten af ​​ketamin på de neurokognitive bivirkninger forbundet med ECT er fortsat uklar, men der er ikke vist nogen klar fordel. Derudover er den langsigtede effekt og sikkerhed af ketaminbrug i ECT ukendt, især i forbindelse med vedligeholdelsesbehandling.

Mange sekundære midler er blevet undersøgt i forbindelse med ECT-behandling, herunder koffein natriumbenzoat (CSB), hyperventilation og methylxanthiner. Disse midler er dog primært blevet undersøgt for deres potentiale til at sænke anfaldstærsklen eller øge den samlede anfaldsvarighed under ECT, uden klare effekter på den samlede ECT-effekt eller symptomforbedring bortset fra effekter på anfaldskarakteristika. Mindre er forstået om virkningerne af kosttilskud, såsom folat, skjoldbruskkirtelhormon, tryptofan eller S-adenosylmethionin (SAM-e). Et casestudie fra 2015 viste forbedring som respons på ECT efter folattilskud.

Der er noget forskning, der har vist sammenhænge mellem respons/remission i ECT og serumniveauer af forskellige vitaminer og essentielle næringsstoffer. En undersøgelse fra 1994, der undersøgte sammenhængen mellem serum-5-methyltetrahydrofolat (5-MeTHF)-niveauer og ECT-respons, viste ikke nogen signifikant sammenhæng mellem ECT-respons og serum-5-MeTHF-niveauer, selvom lave serum-5-MeTHF-niveauer var positivt korreleret med sværhedsgraden af ​​depressionssymptomer. . Et pilotstudie har yderligere analyseret serumniveauer af vitamin B12, folat, S100B, homocystein og procalcitonin hos patienter, der gennemgår ECT, og fundet, at nedsatte vitamin B12- og folatniveauer i forbindelse med forhøjede homocystein- og S100B-niveauer fører til øget følsomhed over for ECT, som bevist af øgede remissionsrater. Skjoldbruskkirtelhormon er blevet undersøgt i forbindelse med ECT-behandling, både som en supplerende behandling af depressive symptomer og som et middel til at reducere neurokognitive underskud forbundet med ECT og har vist sig at reducere ECT-associeret amnesi og fremme et fald i depressive symptomer. Alligevel har skjoldbruskkirtelhormon ikke været udbredt i klinisk praksis, muligvis på grund af bekymringer om bivirkninger.

D. Kreatin og depression

Der er en voksende mængde litteratur omkring brugen af ​​standardiserede, farmaceutiske næringsstoffer (nutraceuticals) som forstærkende terapi i forbindelse med behandlingsresistent depression. En metanalyse fra 2016 konkluderede, at supplerende brug af SAM-e, l-methylfolat, omega-3 og D-vitamin med antidepressiv behandling fører til en reduktion af depressive symptomer, mens isolerede undersøgelser viste en lignende effekt ved brug af kreatin, folinsyre, og en aminosyrekombination.

Kreatin er en naturligt forekommende organisk syre, der vides at spille en rolle i hjerneenergihomeostase og antages at være involveret i depressionens patofysiologi via ændret energimetabolisme. Oral kreatintilskud har vist sig at øge cerebrale phosphocreatin-niveauer, som antages at ændre cerebral kreatinkinaseaktivitet, hvilket fører til øget ATP-produktion. Tidlig litteratur tyder på, at kreatin kan have en antidepressiv effekt, når det bruges som supplerende terapi ved MDD, på grund af dets rolle i at ændre hjernens bioenergetik. Kreatin har vist sig at føre til et tidligere behandlingsrespons hos patienter behandlet med escitalopram med positiv respons på behandlingen så tidligt som 2 uger efter behandlingsstart. Til dato har ingen undersøgelser undersøgt brugen af ​​kreatin som en supplerende terapi til ECT.

Utilstrækkelig bioenergetisk vævsfunktion menes at være relateret til sygdomspatologi, der overvejende påvirker organer, der er forholdsvis meget metabolisk aktive, såsom hjernen, leveren, hjertet og skeletmuskulaturen. Fordi kreatintilskud har potentialet til at øge bioenergetiske lagre, kan det producere et antidepressivt respons ved at muliggøre synaptogenese, øge forbindelsen mellem frontale kortikale regioner og amygdala eller forbedre frontal cortical funktion. ECT menes at producere en antidepressiv effekt hovedsageligt ved at fremme synaptogenese i frontale kortikale regioner via ændringer i aktiviteten af ​​NMDA- og AMPA-receptorer, hvilket fører til opreguleringer i BDNF. Derfor har kreatin potentialet til at øge effektiviteten af ​​ECT ved at øge bioenergetiske lagre, der er tilgængelige for synaptogenese. Der er også nogle beviser, der tyder på, at kreatin har aktivitet på NMDA-receptorer, der fungerer som en neuromodulator, der frigives som reaktion på elektrisk stimulering. Dets aktivitet ved NMDA-receptorer er potentielt en anden forklaring på dets antidepressive virkning.

I en musemodelundersøgelse af hyperhomocystinæmi, en tilstand, der fører til nedsat kreatinkinaseaktivitet, blev kreatintilskud vist at have neurobeskyttende virkninger med antydning af forbedring af hukommelsen. Andre musemodelundersøgelser har vist, at kreatin kan generere forbedring af rumlig hukommelse, sammenlignet med en traditionel kost, samt forbedre indlæring og mitokondriel funktion. Adskillige menneskelige undersøgelser har også vist, at kreatintilskud er forbundet med flere kognitive forbedringer, herunder effekter på opmærksomhed, humør, arbejds- og langtidshukommelse og mental træthed. Disse data tyder på, at kreatin er en potentiel tilgang til at håndtere de kognitive bivirkninger forbundet med ECT-terapi.

E. Kreatinsikkerhed og toksicitet

Retrospektive og prospektive undersøgelser på mennesker har ikke fundet beviser for langsigtede eller kortsigtede signifikante bivirkninger fra kreatintilskud taget i anbefalede doser. De fleste kontrollerede undersøgelser af kreatin rapporterer fravær af bivirkninger eller rapporterer ingen forskelle i forekomsten af ​​bivirkninger mellem kreatin og placebo. Mihic og kolleger har påvist, at kreatinbelastning øger fedtfri masse, men ikke påvirker blodtryk eller plasmakreatinin hos voksne mænd og kvinder.

Rapporter i de populære medier om sammenhænge mellem brug af kreatin og muskelspændinger, muskelkramper, varmeintolerance og andre bivirkninger understøttes ikke af den medicinske litteratur. Undersøgelser udført i atleter og militært personale indikerer et betydeligt sikkerhedsniveau for både kort- og langsigtet kreatintilskud hos raske voksne. Bekymringer om højdosis kreatins sammenhæng med nyretoksicitet er udelukkende baseret på to offentliggjorte case-rapporter; i et af tilfældene havde patienten en dokumenteret allerede eksisterende nyresygdom. Litteraturgennemgange og ekspertkonsensuspaneler har konkluderet, at der ikke er beviser, der understøtter en sammenhæng mellem kreatin og nyresygdom.

Der er blevet rejst bekymring vedrørende kreatins potentiale for uønskede virkninger på nyrerne og nyresystemet, til dels fordi kreatintilskud kan øge udskillelsen af ​​kreatin og kreatinin i urinen. Som svar på bekymringerne vedrørende kreatin og nyretoksicitet, udførte Poortman's undersøgelser af effekten af ​​kreatintilskud på nyrefunktionen, hvilket viste, at kortvarig tilskud ikke ændrer glomerulær filtrationshastighed, og at kronisk tilskud af op til fem års varighed ikke svække nyrefunktionen hos raske atleter. Andre forskere gennemførte en retrospektiv undersøgelse af deltagere, der havde taget oral kreatin fra 0,8 til 4 år i en gennemsnitlig dosis på 9,7 gram pr. Data blev indsamlet på 65 sundhedsrelaterede variabler. Disse inkluderede en komplet blodtælling, 27 serumkemier og antropometriske data inklusive vitale tegn og % kropsfedt. På alle 65 variabler faldt gruppegennemsnit inden for det normale kliniske område. Forfatterne konkluderede, at langsigtet kreatintilskud ikke resulterer i negative helbredseffekter.

Hidtil beviser tyder på, at selv ældre, svækkede, medicinsk skrøbelige patienter er i stand til at tolerere kreatintilskud. Bender og kolleger undersøgte ældre patienter med Parkinsons sygdom, som havde fået enten placebo eller fire gram kreatin om dagen i to år. De fandt ingen forskelle mellem kreatin- og placebogrupperne i laboratoriemarkører for nyreinsufficiens. Interessant nok klarede de deltagere, der modtog kreatin, bedre på depressionsunderskalaen i Unified Parkinson Disease Rating Scale.

Der findes ingen stærke beviser, der forbinder kreatintilskud og gastrointestinalt ubehag. Disse rapporter forbliver anekdotiske, da der ikke er dokumenterede rapporter om kreatin frem for placebo, der resulterer i maveproblemer.

1. Oversigt

Studietidslinje

Ugens procedurer

Besøg 1 kvalifikationsscreening: MINI, HAM-D17, MOCA, QIDS, Labs, CGI, BSS, ATRQ

Besøg 2 QIDS

31P-MRS-scanning 1

Start kreatin 20g om dagen eller placebo

Start ECT (behandlinger 1 op til 3) som rutine

Uge 2 (Forsøgspersoner kan begynde at fuldføre ECT, gå til opfølgningsfase) Kreatin 5g om dagen eller placebo

Fortsat ECT (behandling 3 eller 4 til 6 eller 7) i henhold til rutinen

QIDS før hver ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA i slutningen af ​​ugen

Uge 3 (De fleste forsøgspersoner vil gennemføre ECT, gå over til opfølgningsfasen) Kreatin 5g om dagen eller placebo

Fortsat ECT (behandling 3 eller 4 til 6 eller 7) i henhold til rutinen

QIDS før hver ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA i slutningen af ​​ugen

31P-MRS Scan 2 (hvis ECT fuldført)

Uge 4 (Næsten alle forsøgspersoner vil gennemføre ECT, gå over til opfølgningsfasen) Kreatin 5g om dagen eller placebo

Fortsat ECT (behandling 3 eller 4 til 6 eller 7) i henhold til rutinen

QIDS før hver ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA i slutningen af ​​ugen

31P-MRS Scan 2 (hvis ECT afsluttet i denne uge)

Opfølgningsfase: 2 uger (start efter afslutning af ECT eller efter uge 4, alt efter hvad der kommer først) Kreatin 5 g dagligt eller placebo (i to uger)

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA to uger efter afslutning af ECT-serien

31P-MRS Scan 2 (hvis endnu ikke afsluttet)

Alle procedurer udført af undersøgelsespersonale er forskningsrelaterede, men vil blive udført som supplement til rutinemæssig pleje (se tabel 1). Ingen af ​​studieaktiviteterne vil blive betragtet som standardbehandling. Der vil ikke være omkostninger til at studere emner for deres deltagelse. Deltagerne vil blive kompenseret for deres tid og rejse. Studiebesøg vil blive overvåget af en bestyrelsescertificeret/bestyrelsesberettiget psykiater eller psykiatribeboer og vil blive gennemført enten af ​​en bestyrelsescertificeret/bestyrelsesberettiget psykiater, psykiatribeboer eller en forskningsassistent på mindst baccalaureat-niveau med uddannelse i anvendte specifikke foranstaltninger. Laboratorie- og anden undersøgelsesfortolkning vil blive udført af en bestyrelsescertificeret/bestyrelsesberettiget psykiater.

For at afgøre, om en person er berettiget til undersøgelsesdeltagelse, vil der blive gennemført et screeningsbesøg. Indledningsvis vil en HAM-D17 blive administreret for at bestemme, om patienten udviser depressive symptomer, der er tilstrækkeligt alvorlige til at blive inkluderet i undersøgelsen. Dernæst vil Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) blive administreret for at bekræfte en diagnose af en aktuel svær depressiv episode. Forsøgspersoner vil modtage et baseline basal metabolisk panel (BMP) til at vurdere for nyreinsufficiens og vitale (disse kan være opnået i løbet af igangværende klinisk pleje). QIDS, Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ), Clinical Global Impression (CGI), Beck Suicide Scale (BSS) og en MoCA vil blive administreret. Hver deltager vil blive vurderet for historie med ECT-terapi, nuværende medicin og enhver anden sygehistorie.

Når de er gået ind i undersøgelsen, vil deprimerede forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage enten kreatin eller placebo ved hjælp af en tilfældig-cifret metode, der er baseret på computergenererede tal. Blokrandomisering skabt af Investigational Drug Services (IDS) vil blive brugt til at sikre lige behandlingstildeling inden for hver blok. 50 % af forsøgets kliniske forsøgspersoner vil blive randomiseret til placebo og de øvrige 50 % til aktiv behandling. Undersøgelsen vil blive udført som et dobbeltblindt forsøg, hvor hverken deltagere eller forskningspersonale er opmærksomme på deltagerens opgave. Bortset fra i tilfælde af medicinsk nødstilfælde vil dobbeltblindningen ikke blive "brudt", før rekrutteringen er lukket, og den endelige deltager har gennemført 6 ugers behandling og 4 ugers opfølgning. Persiennen vil blive knækket efter kulminationen af ​​undersøgelsen eller efter anmodning fra en læge, der håndterer en medicinsk nødsituation i et tilfælde, hvor det ville hjælpe en undersøgelsesdeltager.

2. Elektrokonvulsiv terapi

Deltagerne vil blive rekrutteret fra en population af patienter, der allerede er blevet henvist til ECT, og som har haft indledende kliniske vurderinger for at afgøre, om ECT er indiceret. Da denne undersøgelse kun er en tilføjelse til standard klinisk behandling, vil rutinemæssige ECT-procedurer blive fulgt, selvom ECT-tjenesten (behandlende psykiater, anæstesiolog) vil blive underrettet om forsøgspersonens deltagelse. Generelt vil forsøgspersoner efter at være blevet lægegodkendt til ECT (psykiatrisk undersøgelse, fysisk undersøgelse, EKG, laboratorieundersøgelser, hvis indiceret), modtage bifrontal ECT hver anden dag i mellem 6 og op til ca. 14 behandlinger, med en samlet behandlingsvarighed mellem to og fire uger. Anæstesi til ECT udføres af en bestyrelsescertificeret anæstesiolog og omfatter brugen af ​​methohexital, midazolam, etomidat eller ketamin, som angivet, og efter anæstesiologens skøn. Deltagerne kan modtage interventioner designet til at øge sandsynligheden for, at et anfald opnås, såsom en koffeininfusion, hyperventilering eller andre teknikker, efter den behandlende ECT-psykiater og anæstesiolog. Efter ECT overvåges deltagerne for tilbagevendende anfald/status epilepticus og for vitale tegn abnormiteter i ca. 30 minutter, og frigives derefter til hjemmet (hvis ambulant) med 24 timers supervision dagligt af voksne familiemedlemmer, ellers eskorteret tilbage til den indlagte afdeling. hvor de igen får 24 timers supervision i døgnet af enhedspersonale. Forud for hver behandling udfylder forsøgspersonerne en hurtig opgørelse over depressive symptomer (QIDS) for at vurdere deres samlede byrde af depressive symptomer. Den nøjagtige behandlingsvarighed/antal behandlinger bestemmes af den behandlende ECT-psykiater, baseret på klinisk respons. Undersøgelsen vil registrere alle relevante variabler relateret til ECT som noteret i den kliniske journal, herunder antal behandlinger, QIDS-score, antal anfald pr. behandlingssession, anfaldsvarighed, bivirkninger, forstærkningsstrategier, anæstesitype og vitale funktioner.

2. Lægemiddeldosering

Deltagere, der er blevet tildelt kreatin-armen af ​​forsøget, vil modtage en 20 g startdosis dagligt i 1 uge, startende så hurtigt som muligt før ECT begynder og efter afslutning af 31P-MRS; dette vil blive indgivet i 4 opdelte doser af hver 5g. Deltagerne vil derefter modtage 5 g kreatin dagligt i løbet af ECT-behandlingen (~3 uger), med fortsættelse i yderligere 2 uger efter afslutningen af ​​den akutte serie af ECT, igen med 5 g dagligt (altså op til 5 ugers samlet tilskud med at skabe 5g pr. dag, afhængigt af længden af ​​ECT) Placebo-modtagere vil modtage et inert, relativt smagløst pulver matchet til kreatin (f.eks. glukose). Kreatindoser er baseret på doser, der tidligere har vist sig at være sikre og effektive.

3. Foranstaltninger

Vi planlægger at bruge følgende til at bestemme deltagerbaseline og dataindsamling:

• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17) (ved baseline, slutningen af ​​uge 1, slutningen af ​​uge 2, slutningen af ​​uge 3 og to uger efter afslutningen af ​​ECT-serien)
• Hurtig opgørelse over depressiv symptomatologi (QIDS) (ved baseline og før hver ECT-session)
• Antidepressiv behandlingsresponsspørgeskema (ATRQ) (ved baseline)
• Mini International Neuropsykiatrisk Interview (MINI) (ved baseline)
• Clinical Global Impressions Scale (CGI) sygdomsforbedringsunderskala (CGI-I) (ved baseline, uge ​​1, uge ​​2, uge ​​3 og to uger efter afslutningen af ​​ECT-serien)
• Beck Suicide Scale (BSS) ved baseline, uge ​​1, uge ​​2, uge ​​3 og to uger efter afslutning af ECT-serien)

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ved baseline, uge ​​1, uge ​​2, uge ​​3 og to uger efter afslutningen af ​​ECT-serien)

  4. Billeddannelse

  1. Magnetisk resonansbilleddannelse (Siemens 3T MRI-system)

     MR-scanninger vil blive udført to gange: efter baseline-besøget og før påbegyndelse af ECT og efter afslutning af ECT-serien (dvs. efter ~3 uger og i løbet af 2 ugers post-ECT-opfølgningsperiode). Den 3.0 Tesla Siemens Prisma kliniske helkropsscanner (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland) placeret i University Neuropsychiatric Institute (UNI) vil blive brugt til at indhente disse data. Deltagerne vil først gennemgå en rutinemæssig anatomisk MR-protokol, som inkluderer MR-billeder optaget i de aksiale og koronale planer. Specifikt består den anatomiske scanningsprotokol af en T1-vægtet strukturel scanning (MP2RAGE) og en dobbelt-ekko T2-vægtet scanning og en Fluid Attenuated Inversion Recovery-scanning (FLAIR). Formålet med den anatomiske MR-screeningssession omfatter screening af forsøgspersoner for grove strukturelle abnormiteter og opnåelse af billeder til brug ved målinger af hjernebarktykkelse. Anatomiske MR-undersøgelser vil blive udført med Siemens 64 kanals hovedspole. Efter lokalisering opnås anatomisk billeddannelse ved hjælp af en T1-vægtet, sagittalt orienteret 3D-magnetiseringsforberedt Rapid Gradient Echo (MPRAGE) sekvens (TR/TE/TI 5000/2.93/700) ms, matrix 256x256, FOV 256x256 mm, vippevinkel 4 grader, skivetykkelse 1,0 mm, plade 176 mm, båndbredde 240 Hz/pixel). Aksial protondensitet og T2-vægtede billeder vil blive indhentet for at screene for hjernestrukturelle abnormiteter ved hjælp af 2D Double echo T2-vægtet turbo spin ekko (TSE) sekvens (TR 7110 ms, TE 28/84 ms, FOV 240x210, skivetykkelse 3 mm, flip 150°, båndbredde 179 Hz/pixel). FLAIR-sekvens (TR/TE/TI 8000/90/2500 ms, skivetykkelse 5 mm, FOV 240x168, voxelstørrelse 0,8x0,6x5,0 mm, båndbredde 200 Hz/pixel, turbofaktor 13) vil blive brugt til at detektere juxtacortical- kortikale læsioner. Alle anatomiske MR-billeder vil blive læst af en bestyrelsescertificeret, CAQ neuroradiolog for at screene for strukturelle abnormiteter.

  2. Måling af in-vivo hjernekemi ved hjælp af Phosphorus-31 Magnetic Resonance Spectroscopy (31P-MRS)

     Fosforspektroskopidata vil blive indsamlet på det samme Siemens 3T-system. Vi tilstræber at holde varigheden af ​​hver MRSI-undersøgelse på eller under 25 minutter. En 3D-MRSI-sekvens med elliptisk vægtet fasekodning vil blive brugt til at indsamle 31P-MRSI-data for at minimere T2-signalforfald. Indsamlingsparametre vil være: datamatrixstørrelse 16x16x8; TR 2000 ms; spidsvinkel 90 grader for hård RF-puls; Rx båndbredde ±1 kHz; komplekse punkter 1024; udlæsningsvarighed 256 ms; før-optagelsesforsinkelse 0,3ms; FOV 240x240 mm2 ; 16 NEX.

  3. Spektralanalyse af 31P-MRS-data

Spektroskopi vil blive analyseret ved brug af Liner Combination of Model Spectra (LCModel), som analyserer et in vivo spektrum som en lineær kombination af model in vitro spektre fra individuelle metabolitopløsninger. Denne model er fuldautomatisk og brugeruafhængig. En næsten modelfri begrænset regulariseringsmetode bruges til foldning og baseline. Til kvantificering vil absolutte metabolitkoncentrationer (institutionelle enheder) blive estimeret ved hjælp af det ikke-undertrykte vandsignal som en intern koncentrationsreference. Samlede kreatinniveauer vil også blive brugt som en nævner til beregning af den relative koncentration for sammenligningen med tidligere rapporter. Siemens standardbiblioteker af modelmetabolitspektre, der leveres med LCModel, vil blive brugt i basissættet. Metabolitterne fra basissættet vil omfatte alanin, aspartat, kreatin, gamma-aminosmørsyre, glucose, glutamin, glutamat, glycerophosphocholin, glutathion, myo-inositol, scyllo-inositol, lactat, N-acetylaspartat, N-acetylaspartyspholglutamat, phosphocreatin, phosphoethanolamin og taurin. For pålideligheden af ​​detektionen vil Cramer-Rao nedre grænser (CRLB) blive bestemt: den acceptable øvre grænse for estimerede standardafvigelser vil blive sat til 20%.

Efterbehandling af 31P-MRS-data vil blive udført ved hjælp af jMRUI-software (jMRUI v. 4.0, European Community) med AMARES-algoritmen (Advanced Method for Accurate, Robust and Efficient Spectral fitting of MRS-data med brug af forudgående viden). Inden FID-data (Free-induction-decay) tilpasses, vil et Hamming-filter blive anvendt for at reducere signalkontamination fra nabovoxel, med apodisering på 10 Hz linjeudvidelse. Fourier-transformation, frekvensforskydningskorrektion og nul-ordens/førsteordens fasekorrektion samt basislinjekorrektion vil blive anvendt. Det strukturelle billedbehandlingsværktøj FSL (FMRIB Software Library, Release 4.1, University of Oxford) vil blive brugt til at tage højde for gråt stof, hvidt stof og cerebrospinalvæske (CSF) for at korrigere de partielle volumeneffekter på metabolitkoncentrationer. MRS-gitteret vil blive placeret over billederne på en identisk måde mellem baseline- og behandlingsscanninger for hver deltager. Toparealet for hver 31P-MRS-metabolit vil blive beregnet som en procentdel af det totale fosforsignal.