Pilotní studie kreatin monohydrátu jako augmentačního činidla pro ECT u osob s těžkou depresivní poruchou

A. Prevalence a dopad deprese

MDD má celoživotní prevalenci přes 16 % a je spojena s významnými osobními a sociálními náklady, včetně ztráty produktivity práce, invalidity, snížené kvality života, zvýšené úmrtnosti, zvýšeného počtu sebevražedných pokusů a dokončených sebevražd. Finanční dopad deprese ve Spojených státech je významný, s odhadovanou ekonomickou zátěží jednotlivců s MDD přibližně 210,5 miliard dolarů ročně, včetně přímých nákladů, nákladů souvisejících se sebevraždami a nákladů na pracovišti. Ačkoli je MDD často považována za jedinou poruchu, může zahrnovat řadu různých etiologií s překrývajícími se symptomy a příznaky. Další komplikací MDD je vysoké riziko recidivy onemocnění; přítomnost dvou nebo více chronických onemocnění, ženské pohlaví, nikdy nevdaná, omezení aktivity a menší kontakt s rodinou, to vše jsou významné prediktory perzistence MDD.

MDD může být náročné klinicky léčit, zejména kvůli jeho sklonu k odolnosti vůči léčbě. Léčba rezistentní deprese (TRD) je v současnosti definována jako selhání dosažení remise po dvou nebo více adekvátních farmakologických studiích. Současná literatura naznačuje, že většina jedinců s MDD nedosáhne a následně si neudrží plně remitovaný stav. Kromě toho výsledky studie STAR-D naznačují, že celková pravděpodobnost selhání dosažení remise se zvyšuje s rostoucím počtem neúspěšných studií medikace. V současné době je přídatné použití atypických antipsychotik dobře prozkoumáno, ale o alternativních přídatných látkách je známo méně.

Současná klinická doporučení pro léčbu deprese stanovují základní principy pro stanovení léčebného plánu, přípravu na potenciální potřebu dlouhodobé léčby a posouzení remise. U středně těžké deprese léčba první linie zahrnuje monoterapii antidepresivy a psychoterapii. U těžké deprese může být antidepresivní terapie doplněna antipsychotiky nebo ECT. Vzhledem k celkové zátěži nemocí v důsledku nezvládnuté MDD, prevalenci deprese rezistentní na léčbu a vysoké míře selhání primární léčby je další studie alternativní přídatné terapie vhodná a potenciálně mít dopad.

B. Účinnost ECT při léčbě MDD

ECT je považována za léčbu první linie deprese s psychotickými rysy, ale často se také používá k léčbě pacientů s depresí rezistentní na léčbu (TRD). Podle metaanalýzy z roku 2015 přibližně jedna třetina pacientů s MDD nereaguje na ECT, přičemž neúspěšné medikační studie a delší depresivní epizody jsou nejsilnějšími prediktory špatné odpovědi. U deprese rezistentní na léčbu je celková míra odpovědi přibližně 58 % ve srovnání se 70 % mírou odpovědi u pacientů bez TRD. Při hodnocení celkové účinnosti ECT se používá remise i odpověď, i když v klinické praxi se častěji používá remise. Obecně byla odpověď definována jako 50% pokles výchozího skóre screeningu deprese, zatímco remise je definována jako skóre

Hodnocení remise u MDD po ​​léčbě ECT naznačuje, že chronická deprese, rezistence na léky, delší trvání epizody a nižší věk jsou statisticky významnými prediktory neremise. Míra remise u ECT bývá robustní; údaje ze studie CORE naznačovaly celkovou míru remise 87 %, což se dále dělí na 95 % míru remise s přítomností psychotických rysů a 83 % bez. Míra odpovědi a remise s ECT je však opět nižší u pacientů s depresí rezistentní na léčbu, kteří mohou tvořit většinu pacientů užívajících ECT v klinických vzorcích.

Přestože je ECT účinnou léčbou MDD, až u jedné třetiny pacientů dochází po podání ECT k významné ztrátě paměti a dalším nepříznivým kognitivním účinkům. Strategie pro omezení účinků ECT na paměť, jako je změna umístění elektrod (např. z bitemporální na bifrontální), zajištění dnů volna mezi ošetřeními a modulace šířky, amplitudy a frekvence pulzu, všechny mohou mít určitý přínos. Přesto kognitivní potíže zůstávají jedním z nejvýznamnějších vedlejších účinků ECT a obavy z těchto účinků představují hlavní důvod, proč se pacienti, kteří by mohli mít prospěch z ECT, rozhodli ji nevyužít. Nootropika, hormon štítné žlázy a donepezil byly studovány ke zmírnění kognitivních vedlejších účinků, ale nebyl prokázán žádný konzistentní přínos a žádná současná doplňková léčba se nedoporučuje.

C. Augmentace ECT

Aby se maximalizovala účinnost ECT při léčbě MDD, několik studií analyzovalo přínos augmentace různými antidepresivy, anestetiky a doplňky výživy. Nejdůkladněji prozkoumáno bylo adjuvantní podávání ketaminu s ECT, i když nálezy nebyly konzistentní. Metaanalýza RCT zkoumajících doplňkový ketamin a ECT v roce 2019 nezjistila, že ketamin zlepšuje účinnost ECT ve srovnání s jinými anestetiky, ačkoli bylo navrženo, že ketamin by mohl vést ke zlepšení depresivních příznaků v akutních fázích ECT při použití v kombinace. Do konce série ECT nedošlo ke zlepšení symptomů deprese při augmentaci ketaminem. Účinek ketaminu na neurokognitivní vedlejší účinky spojené s ECT zůstává nejasný, ale žádný jasný přínos nebyl prokázán. Kromě toho není známa dlouhodobá účinnost a bezpečnost užívání ketaminu při ECT, zejména v rámci udržovací léčby.

Ve spojení s ECT terapií bylo studováno mnoho sekundárních látek, včetně kofein benzoátu sodného (CSB), hyperventilace a methylxanthinů. Tyto látky však byly primárně studovány pro svůj potenciál snížit práh záchvatů nebo prodloužit celkovou dobu trvání záchvatů během ECT, bez jasných účinků na celkovou účinnost ECT nebo zlepšení symptomů kromě účinků na charakteristiky záchvatů. Méně se rozumí účinkům doplňků výživy, jako je folát, hormon štítné žlázy, tryptofan nebo S-adenosylmethionin (SAM-e). Případová studie z roku 2015 prokázala zlepšení odpovědi na ECT po suplementaci folátem.

Existuje nějaký výzkum, který prokázal souvislost mezi odpovědí/remisí u ECT a sérovými hladinami různých vitamínů a základních živin. Studie z roku 1994 zkoumající souvislost mezi hladinami 5-methyltetrahydrofolátu (5-MeTHF) v séru a odpovědí ECT neprokázala žádnou významnou souvislost mezi odpovědí ECT a hladinami 5-MeTHF v séru, ačkoli nízké hladiny 5-MeTHF v séru pozitivně korelovaly se závažností příznaků deprese . Pilotní studie dále analyzovala sérové ​​hladiny vitaminu B12, folátu, S100B, homocysteinu a prokalcitoninu u pacientů podstupujících ECT a zjistila, že snížené hladiny vitaminu B12 a folátu ve spojení se zvýšenými hladinami homocysteinu a S100B vedou ke zvýšené citlivosti na ECT. doloženo zvýšenou mírou remise. Hormon štítné žlázy byl studován v rámci terapie ECT, a to jak jako doplňková léčba symptomů deprese, tak jako prostředek ke snížení neurokognitivních deficitů spojených s ECT a bylo prokázáno, že snižuje amnézii spojenou s ECT a podporuje snížení symptomů deprese. Nicméně hormon štítné žlázy nebyl v klinické praxi široce používán, pravděpodobně kvůli obavám z nežádoucích účinků.

D. Kreatin a deprese

Existuje rostoucí množství literatury týkající se použití standardizovaných živin farmaceutické kvality (nutraceutik) jako augmentační terapie při léčbě rezistentní deprese. Metaanalýza z roku 2016 dospěla k závěru, že doplňkové užívání SAM-e, l-methylfolátu, omega-3 a vitaminu D s terapií antidepresivy vede ke snížení symptomů deprese, zatímco izolované studie prokázaly podobný účinek při použití kreatinu, kyseliny folinové, a kombinace aminokyselin.

Kreatin je přirozeně se vyskytující organická kyselina, o které je známo, že hraje roli v energetické homeostáze mozku a předpokládá se, že se podílí na patofyziologii deprese prostřednictvím změněného energetického metabolismu. Bylo prokázáno, že perorální suplementace kreatinem zvyšuje hladiny cerebrálního fosfokreatinu, o čemž se předpokládá, že posune aktivitu mozkové kreatinkinázy, což vede ke zvýšené produkci ATP. Dřívější literatura naznačuje, že kreatin může mít antidepresivní účinek, pokud se používá jako doplňková terapie u MDD, kvůli jeho roli při změně bioenergetiky mozku. Bylo prokázáno, že kreatin vede k dřívější léčebné odpovědi u pacientů léčených escitalopramem, s pozitivní odpovědí na terapii již 2 týdny po zahájení léčby. Dosud žádné studie nezkoumaly použití kreatinu jako doplňkové terapie k ECT.

Má se za to, že nedostatečné bioenergetické fungování tkání souvisí s patologií onemocnění, která postihuje převážně orgány, které jsou poměrně vysoce metabolicky aktivní, jako je mozek, játra, srdce a kosterní svalstvo. Protože suplementace kreatinem má potenciál zvýšit bioenergetické zásoby, může vyvolat antidepresivní odpověď tím, že umožní synaptogenezi, zvýšení konektivity mezi frontálními kortikálními oblastmi a amygdalou nebo posílením frontální kortikální funkce. Předpokládá se, že ECT vyvolává antidepresivní účinek převážně podporou synaptogeneze ve frontálních kortikálních oblastech prostřednictvím změn v aktivitě NMDA a AMPA receptorů, což vede k upregulaci BDNF. V souladu s tím má kreatin potenciál zvýšit účinnost ECT zvýšením bioenergetických zásob dostupných pro synaptogenezi. Existují také určité důkazy, které naznačují, že kreatin má aktivitu na NMDA receptorech a funguje jako neuromodulátor, který se uvolňuje v reakci na elektrickou stimulaci. Jeho aktivita na NMDA receptorech je potenciálně dalším vysvětlením jeho antidepresivního účinku.

V myší modelové studii hyperhomocystinemie, stavu, který vede ke zhoršené aktivitě kreatinkinázy, bylo prokázáno, že suplementace kreatinem má neuroprotektivní účinky s náznakem zlepšení paměti. Jiné studie na myších modelech ukázaly, že kreatin může ve srovnání s tradiční stravou generovat zlepšení prostorové paměti a také zlepšit učení a mitochondriální funkce. Několik studií na lidech také prokázalo, že suplementace kreatinem je spojena s četnými kognitivními zlepšeními, včetně účinků na pozornost, náladu, pracovní a dlouhodobou paměť a duševní únavu. Tato data naznačují, že kreatin je potenciální přístup k řešení kognitivních vedlejších účinků spojených s ECT terapií.

E. Bezpečnost a toxicita kreatinu

Retrospektivní a prospektivní studie u lidí nenalezly žádné důkazy pro dlouhodobé nebo krátkodobé významné vedlejší účinky suplementace kreatinem užívaným v doporučených dávkách. Většina kontrolovaných studií kreatinu uvádí absenci vedlejších účinků nebo neuvádí žádné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků mezi kreatinem a placebem. Mihic a kolegové prokázali, že zatížení kreatinem zvyšuje beztukovou hmotu, ale neovlivňuje krevní tlak ani plazmatický kreatinin u dospělých mužů a žen.

Zprávy v populárních médiích o souvislostech mezi užíváním kreatinu a svalovou námahou, svalovými křečemi, nesnášenlivostí tepla a dalšími vedlejšími účinky nejsou podporovány lékařskou literaturou. Studie provedené u sportovců a vojenského personálu naznačují podstatnou úroveň bezpečnosti krátkodobého i dlouhodobého doplňování kreatinu u zdravých dospělých. Obavy ze spojení vysokých dávek kreatinu s renální toxicitou jsou založeny výhradně na dvou publikovaných kazuistikách; v jednom z případů měl pacient zdokumentovaný již existující stav ledvin. Přehledy literatury a expertní konsenzuální panely dospěly k závěru, že neexistuje žádný důkaz podporující souvislost mezi kreatinem a onemocněním ledvin.

Byly vzneseny obavy ohledně potenciálu kreatinu pro nepříznivé účinky na ledviny a ledvinový systém, částečně proto, že suplementace kreatinem může zvýšit vylučování kreatinu a kreatininu močí. V reakci na obavy týkající se kreatinu a renální toxicity provedl Poortman's studie vlivu suplementace kreatinem na renální funkce, které ukázaly, že krátkodobá suplementace nemění rychlost glomerulární filtrace a že chronická suplementace trvající až pět let nemění narušení funkce ledvin u zdravých sportovců. Jiní vědci provedli retrospektivní studii účastníků, kteří užívali perorální kreatin od 0,8 do 4 let, v průměrné dávce 9,7 gramů denně. Data byla shromážděna o 65 proměnných souvisejících se zdravím. Ty zahrnovaly kompletní krevní obraz, 27 chemických sér a antropometrická data včetně vitálních funkcí a % tělesného tuku. U všech 65 proměnných spadaly průměry skupiny do normálního klinického rozmezí. Autoři dospěli k závěru, že dlouhodobé doplňování kreatinu nemá za následek nepříznivé zdravotní účinky.

Dosavadní důkazy naznačují, že i staří, oslabení a zdravotně křehcí pacienti jsou schopni tolerovat suplementaci kreatinem. Bender a kolegové studovali starší pacienty s Parkinsonovou nemocí, kteří dostávali buď placebo nebo čtyři gramy kreatinu/den po dobu dvou let. Nezjistili žádné rozdíly mezi skupinami s kreatinem a placebem v laboratorních markerech renální dysfunkce. Je zajímavé, že účastníci, kteří dostávali kreatin, dosahovali lepších výsledků v subškále deprese Unified Parkinson Disease Rating Scale.

Neexistují žádné pádné důkazy spojující suplementaci kreatinem a gastrointestinální potíže. Tyto zprávy zůstávají neoficiální, protože neexistují žádné zdokumentované zprávy o kreatinu nad placebem, což by mělo za následek žaludeční potíže.

1. Přehled

Časová osa studia

Týdenní procedury

Navštivte 1 screening způsobilosti: MINI, HAM-D17, MOCA, QIDS, Labs, CGI, BSS, ATRQ

Navštivte 2 QIDS

31P-MRS sken 1

Začněte kreatinem 20g denně nebo placebem

Zahajte ECT (léčby 1 až 3) podle rutiny

Týden 2 (Subjekty mohou začít s dokončením ECT, přechod do fáze sledování) Kreatin 5 g denně nebo placebo

Pokračování ECT (léčby 3 nebo 4 až 6 nebo 7) podle rutiny

QIDS před každou ECT

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na konci týdne

Týden 3 (Většina subjektů dokončí ECT, přesune se do fáze následného sledování) Kreatin 5 g denně nebo placebo

Pokračování ECT (léčby 3 nebo 4 až 6 nebo 7) podle rutiny

QIDS před každou ECT

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na konci týdne

31P-MRS Scan 2 (pokud je ECT dokončena)

Týden 4 (Téměř všechny subjekty dokončí ECT, přejdou do fáze sledování) Kreatin 5 g denně nebo placebo

Pokračování ECT (léčby 3 nebo 4 až 6 nebo 7) podle rutiny

QIDS před každou ECT

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na konci týdne

31P-MRS Scan 2 (pokud je ECT dokončen tento týden)

Fáze sledování: 2 týdny (začít po dokončení ECT nebo po 4. týdnu, podle toho, co nastane dříve) Kreatin 5 g denně nebo placebo (po dobu dvou týdnů)

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA dva týdny po dokončení série ECT

31P-MRS Scan 2 (pokud ještě není dokončen)

Všechny postupy prováděné personálem studie souvisejí s výzkumem, ale budou prováděny jako doplněk k běžné péči (viz tabulka 1). Žádná ze studijních aktivit nebude považována za standardní péči. Za jejich účast nebudou žádné náklady na studium předmětů. Účastníci budou kompenzováni za svůj čas a cestu. Studijní návštěvy budou řízeny certifikovaným/kvalifikovaným psychiatrem nebo rezidentem psychiatrie a budou prováděny buď certifikovaným/způsobilým psychiatrem, rezidentem psychiatrie nebo výzkumným asistentem s alespoň bakalářským vzděláním v oboru použitá konkrétní opatření. Laboratorní a další studijní interpretace budou prováděny psychiatrem s osvědčením a způsobilým pro radu.

Aby se zjistilo, zda je jedinec způsobilý k účasti ve studii, bude provedena screeningová návštěva. Zpočátku bude podán HAM-D17, aby se určilo, zda pacient vykazuje depresivní symptomy, které jsou dostatečně závažné pro zařazení do studie. Dále bude proveden Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) k potvrzení diagnózy současné velké depresivní epizody. Subjekty studie obdrží základní metabolický panel (BMP) k posouzení renální insuficience a vitálních funkcí (ty mohou být získány v průběhu probíhající klinické péče). Bude podán QIDS, dotazník odpovědi na antidepresivní léčbu (ATRQ), Clinical Global Impression (CGI), Beck Suicide Scale (BSS) a MoCA. U každého účastníka bude posouzena anamnéza terapie ECT, současné léky a jakákoli další anamnéza.

Po vstupu do studie budou depresivní jedinci randomizováni tak, aby dostávali buď kreatin, nebo placebo pomocí metody náhodných čísel, která je založena na počítačově generovaných číslech. Randomizace bloků vytvořená Investigational Drug Services (IDS) bude použita k zajištění rovného zacházení v rámci každého bloku. 50 % klinických subjektů studie bude randomizováno k placebu a dalších 50 % k aktivní léčbě. Studie bude provedena jako dvojitě zaslepená studie, přičemž účastníci ani výzkumní pracovníci si nebudou vědomi přiřazení účastníků. S výjimkou případů lékařské pohotovosti nebude dvojité zaslepení „prolomeno“, dokud nebude uzavřen nábor a konečný účastník nedokončí 6 týdnů léčby a 4 týdny sledování. Roleta bude rozbita po vyvrcholení studie nebo na žádost zdravotnického pracovníka zabývajícího se lékařskou pohotovostí v případě, kdy by pomohla účastníkovi studie.

2. Elektrokonvulzivní terapie

Účastníci budou vybráni z populace pacientů, kteří již byli doporučeni na ECT a kteří podstoupili počáteční klinické hodnocení, aby se zjistilo, zda je ECT indikována. Vzhledem k tomu, že tato studie je pouze doplňkem standardní klinické péče, budou dodržovány rutinní postupy ECT, ačkoli služba ECT (ošetřující psychiatr, anesteziolog) bude o účasti subjektu informována. Obecně platí, že subjekty budou poté, co byly lékařsky propuštěny na ECT (psychiatrické vyšetření, fyzikální vyšetření, EKG, laboratorní studie, pokud je to indikováno), dostávají bifrontální ECT každý druhý den po dobu 6 až zhruba 14 ošetření, přičemž celková délka léčby bude trvat mezi dvěma a čtyřmi týdny. Anestezii pro ECT poskytuje certifikovaný anesteziolog a zahrnuje použití methohexitalu, midazolamu, etomidátu nebo ketaminu, jak je uvedeno, a podle uvážení anesteziologa. Účastníci mohou podle uvážení ošetřujícího psychiatra a anesteziologa ECT obdržet intervence určené ke zvýšení pravděpodobnosti dosažení záchvatu, jako je infuze kofeinu, hyperventilace nebo jiné techniky. Po ECT jsou účastníci monitorováni na opakující se záchvaty/status epilepticus a na abnormality vitálních funkcí po dobu zhruba třiceti minut, poté jsou propuštěni domů (pokud jsou ambulantní) s 24hodinovým dohledem dospělých členů rodiny nebo jsou eskortováni zpět na lůžkovou jednotku, kde jsou opět 24 hodin denně pod dohledem personálu jednotky. Před každým ošetřením subjekty vyplní Rychlý soupis symptomů deprese (QIDS), aby zhodnotili svou celkovou zátěž symptomů deprese. Přesnou dobu trvání léčby/počet ošetření stanoví ošetřující ECT psychiatr na základě klinické odpovědi. Studie zaznamená všechny příslušné proměnné související s ECT, jak je uvedeno v klinickém záznamu, včetně počtu ošetření, skóre QIDS, počtu záchvatů na léčebné sezení, trvání záchvatů, nežádoucích účinků, strategií augmentace, typu anestezie a životních funkcí.

2. Dávkování léků

Účastníci, kteří byli zařazeni do kreatinového ramene studie, dostanou 20g nasycovací dávku denně po dobu 1 týdne počínaje co nejdříve před zahájením ECT a po dokončení 31P-MRS; bude podáván ve 4 dílčích dávkách po 5 g. Účastníci pak budou dostávat 5 g kreatinu denně po celou dobu léčby ECT (~ 3 týdny), s pokračováním další 2 týdny po dokončení akutní série ECT, opět v dávce 5 g denně (tedy až 5 týdnů celkové suplementace s vytvořením 5 g denně, v závislosti na délce ECT) Příjemci placeba dostanou inertní prášek relativně bez chuti přizpůsobený kreatinu (např. glukóza). Dávky kreatinu jsou založeny na dávkách, které se dříve ukázaly jako bezpečné a účinné.

3. Opatření

K určení výchozí úrovně účastníků a sběru dat plánujeme použít následující:

• Hamiltonova škála pro hodnocení deprese (HAM-D17) (na začátku, na konci 1. týdne, na konci 2. týdne, na konci 3. týdne a dva týdny po dokončení série ECT)
• Rychlý přehled depresivní symptomatologie (QIDS) (na začátku a před každým sezením ECT)
• Dotazník odpovědi na léčbu antidepresivy (ATRQ) (na začátku)
• Mini mezinárodní neuropsychiatrický rozhovor (MINI) (na začátku)
• Subškála klinického globálního dojmu (CGI) pro zlepšení nemoci (CGI-I) (na začátku, týden 1, týden 2, týden 3 a dva týdny po dokončení série ECT)
• Beck Suicide Scale (BSS) na začátku, týden 1, týden 2, týden 3 a dva týdny po dokončení série ECT)

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) na začátku, týden 1, týden 2, týden 3 a dva týdny po dokončení série ECT)

  4. Zobrazování

  1. Zobrazování magnetickou rezonancí (Siemens 3T MRI systém)

     Skenování MRI bude provedeno dvakrát: po základní návštěvě a před zahájením ECT a po dokončení série ECT (tj. po ~ 3 týdnech a během 2 týdnů po ECT období sledování). K získání těchto dat bude použit celotělový klinický skener 3.0 Tesla Siemens Prisma (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Německo) umístěný v Univerzitním neuropsychiatrickém institutu (UNI). Účastníci nejprve podstoupí rutinní anatomický MRI protokol, který zahrnuje MRI snímky pořízené v axiální a koronální rovině. Konkrétně se protokol anatomického skenování skládá z T1 váženého strukturálního skenu (MP2RAGE) a dvojitého echa T2 váženého skenu a skenu obnovy tlumené inverze kapalinou (FLAIR). Účely MR anatomického screeningu zahrnují screening subjektů na hrubé strukturální abnormality a získávání snímků pro použití při měření tloušťky mozkové kůry. Anatomická vyšetření magnetickou rezonancí budou prováděna s hlavovou cívkou Siemens 64 kanálů. Po lokalizaci bude anatomické zobrazení získáno pomocí T1-vážené, sagitálně orientované sekvence rychlého gradientu Echo (MPRAGE) připravené 3D magnetizací (TR/TE/TI 5000/2,93/700 ms, matrice 256x256, FOV 256x256 mm, úhel převrácení 4 stupně, tloušťka řezu 1,0 mm, deska 176 mm, šířka pásma 240 Hz/pixel). Axiální protonová hustota a T2 vážené snímky budou získány pro screening mozkových strukturálních abnormalit pomocí 2D Double echo T2 vážené turbo spin echo (TSE) sekvence (TR 7110 ms, TE 28/84 ms, FOV 240x210, tloušťka řezu 3 mm, flip 150°, šířka pásma 179 Hz/pixel). FLAIR sekvence (TR/TE/TI 8000/90/2500 ms, tloušťka řezu 5 mm, FOV 240x168, velikost voxelu 0,8x0,6x5,0 mm, šířka pásma 200 Hz/pixel, turbo faktor 13) bude použita k detekci juxtakortikálních- kortikální léze. Všechny anatomické snímky magnetickou rezonancí budou čteny neuroradiologem CAQ s certifikací, aby se zjistily strukturální abnormality.

  2. Měření chemie mozku in vivo pomocí magnetické rezonanční spektroskopie s fosforem-31 (31P-MRS)

     Data z fosforové spektroskopie budou získávána na stejném systému Siemens 3T. Naším cílem je udržet trvání každého vyšetření MRSI na nebo pod 25 minutami. Sekvence 3D-MRSI s elipticky váženým fázovým kódováním bude použita ke sběru dat 31P-MRSI, aby se minimalizoval rozpad T2 signálu. Parametry akvizice budou: velikost datové matice 16x16x8; TR 2000 ms; úhel hrotu 90 stupňů pro tvrdý RF puls; šířka pásma Rx ±1 kHz; komplexní body 1024; doba čtení 256 ms; zpoždění před akvizicí 0,3 ms; FOV 240x240 mm2 ; 16 NEX.

  3. Spektrální analýza dat 31P-MRS

Spektroskopie bude analyzována pomocí Liner Combination of Model Spectra (LCModel), která analyzuje in vivo spektrum jako lineární kombinaci modelových in vitro spekter z jednotlivých roztoků metabolitů. Tento model je plně automatický a nezávislý na uživateli. Pro konvoluci a základní linii se používá metoda omezené regularizace téměř bez modelu. Pro kvantifikaci budou absolutní koncentrace metabolitů (institucionální jednotky) odhadnuty s použitím nepotlačeného signálu vody jako vnitřní referenční koncentrace. Také celkové hladiny kreatinu budou použity jako jmenovatel pro výpočet relativní koncentrace pro srovnání s předchozími zprávami. V základní sadě budou použity standardní knihovny Siemens modelových spekter metabolitů dodávané s LCModel. Mezi metabolity ze základní sady bude patřit alanin, aspartát, kreatin, kyselina gama-aminomáselná, glukóza, glutamin, glutamát, glycerofosfocholin, glutathion, myo-inositol, scyllo-inositol, laktát, N-acetylaspartát, N-acetylaspartylglutamát, fosfocholin, fosfokreatin, fosfoethanolamin a taurin. Pro spolehlivost detekce budou stanoveny Cramer-Rao spodní meze (CRLB): přijatelná horní hranice odhadovaných směrodatných odchylek bude stanovena na 20 %.

Následné zpracování dat 31P-MRS bude provedeno pomocí softwaru jMRUI (jMRUI v. 4.0, Evropské společenství) s algoritmem AMARES (pokročilá metoda pro přesné, robustní a efektivní spektrální přizpůsobení dat MRS s využitím předchozích znalostí). Před přizpůsobením dat FID (Free-induction-decay) bude použit Hammingův filtr, aby se snížila kontaminace signálem ze sousedních voxelů, s apodizací rozšíření čáry o 10 Hz. Bude použita Fourierova transformace, korekce frekvenčních posunů a fázová korekce nultého řádu/prvního řádu a také korekce základní linie. Nástroj pro strukturní zpracování obrazu FSL (FMRIB Software Library, verze 4.1, University of Oxford) bude použit k zohlednění šedé hmoty, bílé hmoty a mozkomíšního moku (CSF), aby se korigovaly vlivy částečného objemu na koncentrace metabolitů. MRS mřížka bude umístěna nad snímky identickým způsobem mezi základními a léčebnými skeny pro každého účastníka. Plocha píku pro každý metabolit 31P-MRS bude vypočtena jako procento celkového fosforového signálu.