Un estudio piloto de monohidrato de creatina como agente potenciador de la TEC en personas con trastorno depresivo mayor

A. Prevalencia e impacto de la depresión

El MDD tiene una prevalencia de por vida de más del 16 % y está asociado con costos personales y sociales significativos, que incluyen pérdida de productividad laboral, discapacidad, disminución de la calidad de vida, aumento de la mortalidad, aumento de las tasas de intentos de suicidio y suicidios consumados. El impacto financiero de la depresión en los Estados Unidos es significativo, con una carga económica estimada para las personas con MDD de aproximadamente $210.5 mil millones de dólares anuales, incluidos los costos directos, los costos relacionados con el suicidio y los costos del lugar de trabajo. Aunque el MDD a menudo se considera como un solo trastorno, puede abarcar una variedad de etiologías diferentes con síntomas y signos superpuestos. Una complicación adicional del MDD es el alto riesgo de recurrencia de la enfermedad; la presencia de dos o más condiciones médicas crónicas, sexo femenino, nunca haber estado casado, limitación de actividad y menos contacto con la familia son predictores significativos de persistencia de TDM.

MDD puede ser un desafío para tratar clínicamente, especialmente debido a su propensión a ser resistente al tratamiento. La depresión resistente al tratamiento (TRD) se define actualmente como la imposibilidad de lograr la remisión después de dos o más ensayos farmacológicos adecuados. La literatura actual sugiere que la mayoría de las personas con MDD no alcanzan y subsecuentemente mantienen un estado completamente remitido. Además, los resultados del ensayo STAR-D indican que la probabilidad general de fracaso para lograr la remisión aumenta con el aumento del número de ensayos de medicación fallidos. En este momento, el uso adyuvante de antipsicóticos atípicos ha sido bien investigado, pero se sabe menos acerca de los agentes adyuvantes alternativos.

Las guías clínicas actuales para el tratamiento de la depresión establecen los principios básicos para establecer un plan de tratamiento, prepararse para la posible necesidad de un tratamiento a largo plazo y evaluar la remisión. Para la depresión mayor moderada, el tratamiento de primera línea incluye monoterapia antidepresiva y psicoterapia. Para la depresión mayor severa, la terapia antidepresiva se puede complementar con un antipsicótico o TEC. Debido a la carga general de la enfermedad del MDD no controlado, la prevalencia de la depresión resistente al tratamiento, las altas tasas de fracaso del tratamiento primario, el estudio adicional de la terapia adyuvante alternativa es apropiado y potencialmente impactante.

B. Eficacia de la TEC en el tratamiento del TDM

La TEC se considera un tratamiento de primera línea para la depresión con características psicóticas, pero también se usa a menudo para tratar pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD). Según un metanálisis de 2015, aproximadamente un tercio de los pacientes con TDM no responden a la TEC, siendo los ensayos de medicación fallidos y los episodios depresivos más prolongados los predictores más fuertes de una respuesta deficiente. Para la depresión resistente al tratamiento, la tasa de respuesta general es de aproximadamente el 58 %, en comparación con una tasa de respuesta del 70 % en pacientes sin TRD. Al evaluar la eficacia general de la TEC, se utilizan tanto la remisión como la respuesta, aunque la remisión se utiliza con mayor frecuencia en la práctica clínica. En general, la respuesta se ha definido como una disminución del 50 % en las puntuaciones iniciales de detección de depresión, mientras que la remisión se define como una puntuación

Las evaluaciones de la remisión en MDD después del tratamiento con ECT sugieren que la depresión crónica, la resistencia a la medicación, la duración más prolongada del episodio y la edad más joven son predictores estadísticamente significativos de la falta de remisión. Las tasas de remisión en la TEC tienden a ser sólidas; los datos del ensayo CORE sugirieron una tasa de remisión general del 87 %, que se delinea aún más en una tasa de remisión del 95 % con la presencia de características psicóticas y del 83 % sin ella. Una vez más, sin embargo, las tasas de respuesta y remisión con TEC son más bajas para los pacientes con depresión resistente al tratamiento, que pueden constituir la mayoría de los pacientes que reciben TEC en las muestras clínicas.

Aunque la TEC es un tratamiento eficaz para el MDD, hasta un tercio de los pacientes experimentan una pérdida de memoria significativa y otros efectos cognitivos adversos después de recibir la TEC. Las estrategias para limitar los efectos de la TEC en la memoria, como alterar la ubicación de los electrodos (por ejemplo, de bitemporal a bifrontal), garantizar días libres entre tratamientos y modular el ancho, la amplitud y la frecuencia del pulso, pueden tener algún beneficio. Aún así, las quejas cognitivas siguen siendo uno de los efectos secundarios más significativos de la TEC, y las preocupaciones sobre estos efectos representan una de las principales razones por las que los pacientes que podrían beneficiarse de la TEC optan por no seguirla. Los agentes nootrópicos, la hormona tiroidea y el donepezil se han estudiado para mitigar los efectos secundarios cognitivos, pero no se ha demostrado un beneficio constante y no se recomienda ningún medicamento adyuvante actual.

C. Aumento de ECT

Para maximizar la eficacia de la TEC en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, varios estudios han analizado el beneficio del aumento con una variedad de antidepresivos, agentes anestésicos y suplementos nutricionales. El más estudiado ha sido la administración de ketamina adyuvante con TEC, aunque los hallazgos han sido inconsistentes. Un metanálisis de ECA que investigaron la TEC adyuvante y la TEC en 2019 no encontró que la ketamina mejore la eficacia de la TEC en comparación con otros agentes anestésicos, aunque se sugirió que la ketamina podría conducir a una mejora de los síntomas depresivos en las fases agudas de la TEC cuando se usa en combinación. No hubo mejoría en los síntomas depresivos con el aumento de ketamina al final de la serie de TEC. El efecto de la ketamina sobre los efectos secundarios neurocognitivos asociados con la TEC sigue sin estar claro, pero no se ha demostrado un beneficio claro. Además, se desconoce la eficacia y seguridad a largo plazo del uso de ketamina en la TEC, particularmente en el marco del tratamiento de mantenimiento.

Se han estudiado muchos agentes secundarios junto con la terapia con TEC, incluidos el benzoato de sodio y cafeína (CSB), la hiperventilación y las metilxantinas. Sin embargo, estos agentes se han estudiado principalmente por su potencial para reducir el umbral de convulsiones o aumentar la duración general de las convulsiones durante la TEC, sin efectos claros sobre la eficacia general de la TEC o la mejora de los síntomas, aparte de los efectos sobre las características de las convulsiones. Se sabe menos sobre los efectos de los suplementos nutricionales, como el folato, la hormona tiroidea, el triptófano o la S-adenosilmetionina (SAM-e). Un estudio de caso de 2015 demostró una mejora en la respuesta a la TEC después de la suplementación con folato.

Hay algunas investigaciones que han demostrado asociaciones entre la respuesta/remisión en ECT y los niveles séricos de varias vitaminas y nutrientes esenciales. Un estudio de 1994 que examinó la asociación entre los niveles séricos de 5-metiltetrahidrofolato (5-MeTHF) y la respuesta a la TEC no demostró ninguna asociación significativa entre la respuesta a la TEC y los niveles séricos de 5-MeTHF, aunque los niveles bajos de 5-MeTHF en suero se correlacionaron positivamente con la gravedad de los síntomas de depresión. . Un estudio piloto analizó aún más los niveles séricos de vitamina B12, folato, S100B, homocisteína y procalcitonina en pacientes que se sometieron a TEC, y encontró que la disminución de los niveles de vitamina B12 y folato junto con los niveles elevados de homocisteína y S100B conducen a una mayor sensibilidad a la TEC, como evidenciado por mayores tasas de remisión. La hormona tiroidea se ha estudiado en el contexto de la terapia con TEC, tanto como un tratamiento complementario para los síntomas depresivos como un agente para reducir los déficits neurocognitivos asociados con la TEC y se ha demostrado que reduce la amnesia asociada con la TEC y promueve una disminución de los síntomas depresivos. Aún así, la hormona tiroidea no se ha utilizado ampliamente en la práctica clínica, posiblemente debido a la preocupación por los efectos adversos.

D. Creatina y depresión

Hay un creciente cuerpo de literatura sobre el uso de nutrientes estandarizados de grado farmacéutico (nutracéuticos) como terapia de aumento en el contexto de la depresión resistente al tratamiento. Un metanálisis de 2016 concluyó que el uso complementario de SAM-e, l-metilfolato, omega-3 y vitamina D con la terapia antidepresiva conduce a una reducción de los síntomas depresivos, mientras que estudios aislados mostraron un efecto similar con el uso de creatina, ácido folínico, y una combinación de aminoácidos.

La creatina es un ácido orgánico natural que se sabe que desempeña un papel en la homeostasis de la energía cerebral y se supone que está involucrado en la fisiopatología de la depresión a través del metabolismo energético alterado. Se ha demostrado que la suplementación con creatina oral aumenta los niveles de fosfocreatina cerebral, lo que se supone que cambia la actividad de la creatina quinasa cerebral, lo que lleva a una mayor producción de ATP. La literatura preliminar sugiere que la creatina puede tener un efecto antidepresivo cuando se usa como terapia complementaria en MDD, debido a su papel en la alteración de la bioenergética cerebral. Se ha demostrado que la creatina conduce a una respuesta más temprana al tratamiento en pacientes tratados con escitalopram, con una respuesta positiva a la terapia tan pronto como 2 semanas después de comenzar el tratamiento. Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado el uso de la creatina como terapia complementaria a la TEC.

Se cree que el funcionamiento bioenergético tisular inadecuado está relacionado con la patología de la enfermedad que afecta predominantemente a órganos que son comparativamente muy metabólicamente activos, como el cerebro, el hígado, el corazón y el músculo esquelético. Debido a que la suplementación con creatina tiene el potencial de aumentar las reservas bioenergéticas, puede producir una respuesta antidepresiva al permitir la sinaptogénesis, aumentar la conectividad entre las regiones de la corteza frontal y la amígdala o mejorar el funcionamiento de la corteza frontal. Se cree que la TEC produce un efecto antidepresivo en gran parte al promover la sinaptogénesis en las regiones corticales frontales a través de alteraciones en la actividad de los receptores NMDA y AMPA, lo que conduce a regulaciones al alza en BDNF. En consecuencia, la creatina tiene el potencial de aumentar la eficacia de la TEC al aumentar las reservas bioenergéticas disponibles para la sinaptogénesis. También hay alguna evidencia que sugiere que la creatina tiene actividad en los receptores NMDA, funcionando como un neuromodulador que se libera en respuesta a la estimulación eléctrica. Su actividad en los receptores NMDA es potencialmente otra explicación de su efecto antidepresivo.

En un estudio de modelo de ratón de hiperhomocistinemia, una condición que conduce a una actividad alterada de la creatina quinasa, se demostró que la suplementación con creatina tiene efectos neuroprotectores, con sugerencia de mejora de la memoria. Otros estudios en modelos de ratones han demostrado que la creatina puede generar una mejora de la memoria espacial, en comparación con una dieta tradicional, así como mejorar el aprendizaje y la función mitocondrial. Varios estudios en humanos también han demostrado que la suplementación con creatina está asociada con múltiples mejoras cognitivas, incluidos los efectos sobre la atención, el estado de ánimo, la memoria de trabajo y a largo plazo y la fatiga mental. Estos datos sugieren que la creatina es un enfoque potencial para abordar los efectos secundarios cognitivos asociados con la terapia con TEC.

E. Seguridad y toxicidad de la creatina

Los estudios retrospectivos y prospectivos en humanos no han encontrado evidencia de efectos secundarios significativos a largo o corto plazo de la suplementación con creatina tomada en las dosis recomendadas. La mayoría de los estudios controlados de creatina informan la ausencia de efectos secundarios o no informan diferencias en la incidencia de efectos secundarios entre la creatina y el placebo. Mihic y sus colegas han demostrado que la carga de creatina aumenta la masa magra, pero no afecta la presión arterial ni la creatinina plasmática en hombres y mujeres adultos.

Los informes en los medios de comunicación populares sobre los vínculos entre el uso de creatina y las distensiones musculares, los calambres musculares, la intolerancia al calor y otros efectos secundarios no están respaldados por la literatura médica. Los estudios realizados en atletas y personal militar indican un nivel de seguridad sustancial de la suplementación con creatina tanto a corto como a largo plazo en adultos sanos. Las preocupaciones sobre la asociación de la creatina en dosis altas con la toxicidad renal se basan exclusivamente en dos informes de casos publicados; en uno de los casos el paciente tenía una enfermedad renal preexistente documentada. Las revisiones de la literatura y los paneles de consenso de expertos han concluido que no hay evidencia que respalde una asociación entre la creatina y la enfermedad renal.

Ha surgido preocupación con respecto al potencial de efectos adversos de la creatina en los riñones y el sistema renal, en parte porque la suplementación con creatina puede aumentar la creatina urinaria y la excreción de creatinina. En respuesta a las inquietudes sobre la creatina y la toxicidad renal, Poortman's realizó estudios sobre el efecto de la suplementación con creatina en la función renal, demostrando que la suplementación a corto plazo no altera la tasa de filtración glomerular y que la suplementación crónica de hasta cinco años de duración no deteriorar la función renal en atletas sanos. Otros investigadores realizaron un estudio retrospectivo de participantes que habían estado tomando creatina oral de 0,8 a 4 años, a una dosis promedio de 9,7 gramos por día. Se recopilaron datos sobre 65 variables relacionadas con la salud. Estos incluyeron un conteo sanguíneo completo, 27 análisis químicos séricos y datos antropométricos que incluyen signos vitales y % de grasa corporal. En las 65 variables, las medias de los grupos cayeron dentro del rango clínico normal. Los autores concluyeron que la suplementación con creatina a largo plazo no produce efectos adversos para la salud.

La evidencia hasta la fecha sugiere que incluso los pacientes ancianos, debilitados y médicamente frágiles pueden tolerar la suplementación con creatina. Bender y sus colegas estudiaron a pacientes ancianos con enfermedad de Parkinson que habían recibido placebo o cuatro gramos/día de creatina durante dos años. No encontraron diferencias entre los grupos de creatina y placebo en los marcadores de laboratorio de disfunción renal. Curiosamente, los participantes que recibieron creatina se desempeñaron mejor en la subescala de depresión de la Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada.

No existe evidencia sólida que vincule la suplementación con creatina y las molestias gastrointestinales. Estos informes siguen siendo anecdóticos, ya que no hay informes documentados de creatina sobre placebo que provoquen problemas estomacales.

1. Información general

Cronología del estudio

Procedimientos semanales

Visita 1 Evaluación de elegibilidad: MINI, HAM-D17, MOCA, QIDS, Labs, CGI, BSS, ATRQ

Visita 2 QIDS

Escaneo 31P-MRS 1

Iniciar creatina 20g por día o placebo

Iniciar TEC (tratamientos 1 a 3) según rutina

Semana 2 (los sujetos pueden comenzar a completar la TEC, pasando a la fase de seguimiento) Creatina 5 g por día o placebo

TEC continua (tratamientos 3 o 4 a 6 o 7) según rutina

QIDS antes de cada ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA al final de la semana

Semana 3 (la mayoría de los sujetos completarán la TEC y pasarán a la fase de seguimiento) Creatina 5 g por día o placebo

TEC continua (tratamientos 3 o 4 a 6 o 7) según rutina

QIDS antes de cada ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA al final de la semana

31P-MRS Scan 2 (si ECT completa)

Semana 4 (Casi todos los sujetos completarán la TEC, pasando a la fase de seguimiento) Creatina 5 g por día o placebo

TEC continua (tratamientos 3 o 4 a 6 o 7) según rutina

QIDS antes de cada ECT

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA al final de la semana

31P-MRS Scan 2 (si ECT se completó esta semana)

Fase de seguimiento: 2 semanas (para comenzar después de completar la TEC o después de la semana 4, lo que ocurra primero) Creatina 5 g por día o placebo (durante dos semanas)

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA dos semanas después de completar la serie ECT

31P-MRS Scan 2 (si aún no se completó)

Todos los procedimientos realizados por el personal del estudio están relacionados con la investigación, pero se realizarán además de la atención de rutina (consulte la Tabla 1). Ninguna de las actividades del estudio se considerará estándar de atención. No habrá costo de materias de estudio por su participación. Los participantes serán compensados ​​por su tiempo y viaje. Las visitas de estudio serán supervisadas por un psiquiatra certificado por la junta/elegible por la junta o un residente de psiquiatría y serán realizadas por un psiquiatra certificado por la junta/elegible por la junta, residente de psiquiatría o un asistente de investigación con al menos un título de licenciatura con capacitación en el medidas específicas utilizadas. La interpretación de laboratorio y de otros estudios estará a cargo de un psiquiatra certificado por la junta/elegible por la junta.

Para determinar si una persona es elegible para participar en el estudio, se realizará una visita de selección. Inicialmente, se administrará un HAM-D17 para determinar si el paciente presenta síntomas depresivos lo suficientemente graves como para incluirlo en el estudio. A continuación, se administrará la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) para confirmar un diagnóstico de un episodio depresivo mayor actual. Los sujetos del estudio recibirán un panel metabólico básico (BMP) de referencia para evaluar la insuficiencia renal y los signos vitales (estos pueden haberse obtenido en el curso de la atención clínica en curso). Se administrarán el QIDS, el Cuestionario de Respuesta al Tratamiento Antidepresivo (ATRQ), la Impresión Clínica Global (CGI), la Escala de Suicidio de Beck (BSS) y un MoCA. A cada participante se le evaluará el historial de terapia de TEC, los medicamentos actuales y cualquier otro historial médico.

Una vez que ingresen al estudio, los sujetos deprimidos serán asignados al azar para recibir creatina o placebo utilizando un método de dígitos aleatorios que se basa en números generados por computadora. Se utilizará la aleatorización de bloques creada por los Servicios de Medicamentos en Investigación (IDS) para garantizar la asignación equitativa de tratamientos dentro de cada bloque. El 50% de los sujetos clínicos del ensayo serán aleatorizados a placebo y el otro 50% a tratamiento activo. El estudio se llevará a cabo como un ensayo doble ciego, sin que los participantes ni el personal de investigación estén al tanto de la asignación de los participantes. Excepto en casos de emergencia médica, el doble ciego no se "interrumpirá" hasta que se cierre el reclutamiento y el participante final haya completado 6 semanas de tratamiento y 4 semanas de seguimiento. La persiana se romperá tras la culminación del estudio oa petición de un profesional médico que atienda una emergencia médica en un caso en el que ayudaría a un participante del estudio.

2. Terapia electroconvulsiva

Los participantes serán reclutados de una población de pacientes que ya han sido referidos para TEC y que han tenido evaluaciones clínicas iniciales para determinar si la TEC está indicada. Dado que este estudio es un complemento de la atención clínica estándar únicamente, se seguirán los procedimientos de ECT de rutina, aunque se notificará al servicio de ECT (psiquiatra a cargo, anestesiólogo) sobre la participación de los sujetos. En general, los sujetos, después de recibir autorización médica para la TEC (examen psiquiátrico, examen físico, electrocardiograma, estudios de laboratorio si están indicados), recibirán TEC bifrontal cada dos días durante entre 6 y hasta aproximadamente 14 tratamientos, con una duración total del tratamiento de entre dos y cuatro semanas. La anestesia para la TEC la proporciona un anestesiólogo certificado por la junta y comprende el uso de metohexital, midazolam, etomidato o ketamina, según se indique, ya discreción del anestesiólogo. Los participantes pueden recibir intervenciones diseñadas para aumentar la probabilidad de que se produzca una convulsión, como una infusión de cafeína, hiperventilación u otras técnicas, a discreción del psiquiatra y anestesiólogo tratante de la TEC. Después de la TEC, los participantes son monitoreados por convulsiones recurrentes/estado epiléptico y anomalías en los signos vitales durante aproximadamente treinta minutos, luego se les da de alta en su casa (si son ambulatorios) con la supervisión de familiares adultos las 24 horas del día, o se los acompaña de regreso a la unidad de pacientes hospitalizados. donde nuevamente reciben supervisión las 24 horas del día por parte del personal de la unidad. Antes de cada tratamiento, los sujetos completan un Inventario rápido de síntomas depresivos (QIDS) para evaluar su carga general de síntomas depresivos. La duración exacta del tratamiento/número de tratamientos la determina el psiquiatra tratante de ECT, en función de la respuesta clínica. El estudio registrará todas las variables pertinentes relacionadas con la ECT como se indica en el registro clínico, incluida la cantidad de tratamientos, la puntuación QIDS, la cantidad de convulsiones por sesión de tratamiento, la duración de las convulsiones, los efectos adversos, las estrategias de aumento, el tipo de anestesia y los signos vitales.

2. Dosificación de medicamentos

Los participantes que hayan sido asignados al brazo de creatina del ensayo recibirán una dosis de carga de 20 g diariamente durante 1 semana comenzando tan pronto como sea posible antes de que comience la TEC y después de completar la 31P-MRS; esto se administrará en 4 dosis divididas de 5 g cada una. Luego, los participantes recibirán 5 g de creatina al día durante el curso de la terapia con TEC (~3 semanas), y continuarán durante 2 semanas adicionales después de completar la serie aguda de TEC, nuevamente a 5 g al día (por lo tanto, hasta 5 semanas de suplementación total). con la creación de 5 g por día, dependiendo de la duración de la ECT) Los receptores de placebo recibirán un polvo inerte, relativamente insípido, similar a la creatina (por ejemplo, glucosa). Las dosis de creatina se basan en dosis que previamente han demostrado ser seguras y eficaces.

3. Medidas

Planeamos utilizar lo siguiente para determinar la línea de base de los participantes y la recopilación de datos:

• Escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D17) (al inicio, al final de la semana 1, al final de la semana 2, al final de la semana 3 y dos semanas después de completar la serie ECT)
• Inventario rápido de sintomatología depresiva (QIDS) (al inicio y antes de cada sesión de ECT)
• Cuestionario de respuesta al tratamiento antidepresivo (ATRQ) (al inicio)
• Mini entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI) (al inicio)
• Subescala de mejora de la enfermedad de la Escala de impresiones clínicas globales (CGI) (CGI-I) (al inicio, semana 1, semana 2, semana 3 y dos semanas después de completar la serie ECT)
• Escala de suicidio de Beck (BSS) al inicio, semana 1, semana 2, semana 3 y dos semanas después de completar la serie ECT)

• Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA) al inicio, semana 1, semana 2, semana 3 y dos semanas después de completar la serie ECT)

  4. Imágenes

  1. Imágenes por resonancia magnética (Sistema de resonancia magnética 3T de Siemens)

     Las resonancias magnéticas se realizarán dos veces: después de la visita inicial y antes de iniciar la TEC, y después de completar la serie de TEC (es decir, después de ~3 semanas y durante el período de seguimiento de 2 semanas posterior a la TEC). El escáner clínico de cuerpo entero 3.0 Tesla Siemens Prisma (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemania) ubicado dentro del Instituto Universitario de Neuropsiquiatría (UNI) se utilizará para adquirir estos datos. Los participantes primero se someterán a un protocolo de resonancia magnética anatómica de rutina, que incluye imágenes de resonancia magnética adquiridas en los planos axial y coronal. Específicamente, el protocolo de exploración anatómica consiste en una exploración estructural ponderada en T1 (MP2RAGE), una exploración ponderada en T2 de doble eco y una exploración de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR). Los propósitos de la sesión de detección anatómica por RM incluyen la detección de anomalías estructurales graves en los sujetos y la adquisición de imágenes para su uso en mediciones del grosor de la corteza cerebral. Los exámenes anatómicos de resonancia magnética se realizarán con una bobina de cabeza de 64 canales de Siemens. Después de la localización, se obtendrán imágenes anatómicas utilizando una secuencia de eco de gradiente rápido preparada con magnetización 3D (MPRAGE) ponderada en T1 y orientada sagital (TR/TE/TI 5000/2.93/700 ms, matriz de 256x256, FOV de 256x256 mm, ángulo de giro de 4 grados, espesor de corte de 1,0 mm, placa de 176 mm, ancho de banda de 240 Hz/píxel). Se adquirirán imágenes axiales de densidad de protones y ponderadas en T2 para detectar anomalías estructurales del cerebro utilizando secuencias de eco de espín turbo (TSE) ponderadas en T2 de doble eco 2D (TR 7110 ms, TE 28/84 ms, FOV 240x210, espesor de corte de 3 mm, flip 150°, ancho de banda 179 Hz/píxel). La secuencia FLAIR (TR/TE/TI 8000/90/2500 ms, espesor de corte 5 mm, FOV 240x168, tamaño de vóxel 0,8x0,6x5,0 mm, ancho de banda 200 Hz/píxel, factor turbo 13) se utilizará para detectar yuxtacortical- lesiones corticales. Todas las imágenes de MRI anatómicas serán leídas por un neurorradiólogo CAQ certificado por la junta para detectar anomalías estructurales.

  2. Medición de la química cerebral in vivo mediante espectroscopia de resonancia magnética de fósforo-31 (31P-MRS)

     Los datos de espectroscopia de fósforo se adquirirán en el mismo sistema Siemens 3T. Nuestro objetivo es mantener la duración de cada examen MRSI en 25 minutos o menos. Se usará una secuencia 3D-MRSI con codificación de fase ponderada elípticamente para recolectar datos 31P-MRSI para minimizar el decaimiento de la señal T2. Los parámetros de adquisición serán: tamaño de matriz de datos 16x16x8; TR 2000ms; ángulo de punta de 90 grados para pulso de RF fuerte; Ancho de banda Rx ±1 kHz; puntos complejos 1024; duración de la lectura 256 ms; retardo de preadquisición 0,3 ms; campo de visión 240x240 mm2; 16 SIGUIENTE.

  3. Análisis espectral de datos 31P-MRS

La espectroscopia se analizará mediante la combinación de revestimiento de espectros modelo (LCModel), que analiza un espectro in vivo como una combinación lineal de espectros modelo in vitro de soluciones de metabolitos individuales. Este modelo es totalmente automático e independiente del usuario. Se utiliza un método de regularización con restricciones casi sin modelo para la convolución y la línea base. Para la cuantificación, las concentraciones absolutas de metabolitos (unidades institucionales) se estimarán utilizando la señal de agua no suprimida como referencia de concentración interna. Además, los niveles de creatina total se utilizarán como denominador para calcular la concentración relativa para la comparación con informes anteriores. Las bibliotecas estándar de Siemens de espectros de metabolitos modelo proporcionados con LCModel se utilizarán en el conjunto básico. Los metabolitos del conjunto básico incluirán alanina, aspartato, creatina, ácido gamma-aminobutírico, glucosa, glutamina, glutamato, glicerofosfocolina, glutatión, mioinositol, escilo-inositol, lactato, N-acetilaspartato, N-acetilaspartilglutamato, fosfocolina, fosfocreatina, fosfoetanolamina y taurina. Para la confiabilidad de la detección, se determinarán los límites inferiores de Cramer-Rao (CRLB): el límite superior aceptable de las desviaciones estándar estimadas se establecerá en 20%.

El procesamiento posterior de los datos 31P-MRS se llevará a cabo utilizando el software jMRUI (jMRUI v. 4.0, Comunidad Europea) con el algoritmo AMARES (Método avanzado para un ajuste espectral preciso, robusto y eficiente de datos MRS con el uso de conocimientos previos). Antes de ajustar los datos FID (Free-induction-decay), se aplicará un filtro Hamming para reducir la contaminación de la señal de los vóxeles vecinos, con apodización de la ampliación de línea de 10 Hz. Se aplicará la transformación de Fourier, la corrección de cambios de frecuencia y la corrección de fase de orden cero/primer orden, así como la corrección de la línea de base. La herramienta de procesamiento de imágenes estructurales FSL (Biblioteca de software FMRIB, Versión 4.1, Universidad de Oxford) se utilizará para tener en cuenta la materia gris, la materia blanca y el líquido cefalorraquídeo (LCR), a fin de corregir los efectos del volumen parcial en las concentraciones de metabolitos. La cuadrícula de MRS se colocará sobre las imágenes de forma idéntica entre las exploraciones de referencia y de tratamiento para cada participante. El área del pico para cada metabolito de 31P-MRS se calculará como un porcentaje de la señal de fósforo total.