Pilotażowe badanie monohydratu kreatyny jako środka wspomagającego EW u osób z dużymi zaburzeniami depresyjnymi

A. Rozpowszechnienie i wpływ depresji

Częstość występowania MDD w ciągu całego życia wynosi ponad 16% i wiąże się ze znacznymi kosztami osobistymi i społecznymi, w tym utratą wydajności pracy, niepełnosprawnością, obniżoną jakością życia, zwiększoną śmiertelnością, zwiększonym odsetkiem prób samobójczych i samobójstw dokonanych. Finansowy wpływ depresji w Stanach Zjednoczonych jest znaczący, a szacunkowe obciążenie ekonomiczne osób z MDD wynosi około 210,5 miliarda dolarów rocznie, w tym koszty bezpośrednie, koszty związane z samobójstwem i koszty miejsca pracy. Chociaż MDD jest często uważane za pojedyncze zaburzenie, może obejmować wiele różnych etiologii z nakładającymi się objawami i oznakami. Dodatkowym powikłaniem MDD jest wysokie ryzyko nawrotu choroby; obecność dwóch lub więcej chorób przewlekłych, płeć żeńska, brak małżeństwa, ograniczenie aktywności i mniejszy kontakt z rodziną są istotnymi czynnikami predykcyjnymi przetrwania MDD.

MDD może być trudne do leczenia klinicznego, zwłaszcza ze względu na jego skłonność do oporności na leczenie. Depresja oporna na leczenie (TRD) jest obecnie definiowana jako brak remisji po dwóch lub więcej odpowiednich badaniach farmakologicznych. Aktualne piśmiennictwo sugeruje, że większość osób z MDD nie osiąga, a następnie nie utrzymuje stanu pełnej remisji. Ponadto wyniki badania STAR-D wskazują, że ogólne prawdopodobieństwo niepowodzenia w uzyskaniu remisji wzrasta wraz ze wzrostem liczby nieudanych prób leków. Obecnie dobrze zbadano wspomagające stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, ale mniej wiadomo na temat alternatywnych środków wspomagających.

Aktualne wytyczne kliniczne dotyczące leczenia depresji określają podstawowe zasady ustalania planu leczenia, przygotowania do ewentualnej konieczności długotrwałego leczenia oraz oceny remisji. W przypadku umiarkowanej dużej depresji leczenie pierwszego rzutu obejmuje monoterapię przeciwdepresyjną i psychoterapię. W przypadku ciężkiej dużej depresji terapię przeciwdepresyjną można uzupełnić lekiem przeciwpsychotycznym lub EW. Ze względu na ogólny ciężar chorobowy niekontrolowanej MDD, częstość występowania depresji opornej na leczenie, wysoki odsetek niepowodzeń pierwotnego leczenia, dodatkowe badanie alternatywnej terapii wspomagającej jest zarówno właściwe, jak i potencjalnie skuteczne.

B. Skuteczność EW w leczeniu MDD

EW jest uważane za leczenie pierwszego rzutu w depresji z cechami psychotycznymi, ale jest również często stosowane w leczeniu pacjentów z depresją lekooporną (TRD). Według metaanalizy z 2015 r. około jedna trzecia pacjentów z MDD nie reaguje na EW, a nieudane próby leczenia i dłuższe epizody depresyjne są najsilniejszymi czynnikami prognostycznymi słabej odpowiedzi. W przypadku depresji opornej na leczenie ogólny odsetek odpowiedzi wynosi około 58%, w porównaniu z 70% odsetkiem odpowiedzi u pacjentów bez TRD. Oceniając ogólną skuteczność EW, stosuje się zarówno remisję, jak i odpowiedź, chociaż w praktyce klinicznej częściej stosuje się remisję. Ogólnie rzecz biorąc, odpowiedź zdefiniowano jako 50% spadek wyjściowych wyników badań przesiewowych depresji, podczas gdy remisję zdefiniowano jako wynik

Oceny remisji w MDD po ​​leczeniu EW sugerują, że przewlekła depresja, lekooporność, dłuższy czas trwania epizodu i młodszy wiek są statystycznie istotnymi predyktorami braku remisji. Wskaźniki remisji w EW są zwykle solidne; dane z badania CORE sugerowały ogólny odsetek remisji wynoszący 87%, co dalej przekłada się na 95% odsetek remisji z obecnością cech psychotycznych i 83% bez. Ponownie jednak wskaźniki odpowiedzi i remisji po EW są niższe u pacjentów z depresją lekooporną, którzy mogą stanowić większość pacjentów otrzymujących EW w próbkach klinicznych.

Chociaż EW jest skutecznym sposobem leczenia MDD, nawet jedna trzecia pacjentów doświadcza znacznej utraty pamięci i innych niekorzystnych skutków poznawczych po otrzymaniu EW. Strategie mające na celu ograniczenie wpływu EW na pamięć, takie jak zmiana rozmieszczenia elektrod (np. z dwuskroniowego na dwuczołowy), zapewnienie dni wolnych między zabiegami oraz modulowanie szerokości, amplitudy i częstotliwości impulsu, mogą przynieść pewne korzyści. Mimo to dolegliwości poznawcze pozostają jednym z najbardziej znaczących skutków ubocznych EW, a obawy związane z tymi skutkami stanowią główny powód, dla którego pacjenci, którzy mogliby odnieść korzyści z EW, nie decydują się na to. Wszystkie środki nootropowe, hormony tarczycy i donepezil były badane w celu złagodzenia kognitywnych skutków ubocznych, ale nie wykazano stałych korzyści i nie zaleca się obecnie żadnych leków wspomagających.

C. Wzmocnienie EW

Aby zmaksymalizować skuteczność EW w leczeniu MDD, w kilku badaniach przeanalizowano korzyści z augmentacji za pomocą różnych leków przeciwdepresyjnych, środków znieczulających i suplementów diety. Najdokładniej zbadano podawanie ketaminy wspomagająco z EW, chociaż wyniki były niespójne. Metaanaliza badań z randomizacją dotyczących ketaminy wspomagającej i EW w 2019 r. nie wykazała, aby ketamina poprawiała skuteczność EW w porównaniu z innymi środkami znieczulającymi, chociaż sugerowano, że ketamina może prowadzić do poprawy objawów depresyjnych w ostrych fazach EW, gdy jest stosowana w połączenie. Nie zaobserwowano poprawy w zakresie objawów depresyjnych po podaniu ketaminy do końca serii EW. Wpływ ketaminy na neurokognitywne skutki uboczne związane z EW pozostaje niejasny, ale nie wykazano wyraźnych korzyści. Ponadto nieznana jest długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ketaminy w EW, zwłaszcza w leczeniu podtrzymującym.

W połączeniu z terapią EW badano wiele drugorzędnych czynników, w tym benzoesan sodu kofeiny (CSB), hiperwentylację i metyloksantyny. Jednak środki te badano przede wszystkim pod kątem ich potencjalnego obniżenia progu drgawkowego lub wydłużenia całkowitego czasu trwania napadu podczas EW, bez wyraźnego wpływu na ogólną skuteczność EW lub poprawę objawów poza wpływem na charakterystykę napadów. Mniej wiadomo o skutkach suplementacji składników odżywczych, takich jak kwas foliowy, hormon tarczycy, tryptofan lub S-adenozylometionina (SAM-e). Studium przypadku z 2015 roku wykazało poprawę odpowiedzi na EW po suplementacji folianów.

Istnieją badania, które wykazały powiązania między odpowiedzią/remisją w EW a poziomami różnych witamin i niezbędnych składników odżywczych w surowicy. Badanie z 1994 roku badające związek między poziomem 5-metylotetrahydrofolianu (5-MeTHF) w surowicy a odpowiedzią na EW nie wykazało żadnego istotnego związku między odpowiedzią na EW a poziomem 5-MeTHF w surowicy, chociaż niski poziom 5-MeTHF w surowicy był dodatnio skorelowany z nasileniem objawów depresji . W badaniu pilotażowym dokonano dalszej analizy poziomów witaminy B12, kwasu foliowego, S100B, homocysteiny i prokalcytoniny u pacjentów poddawanych EW i stwierdzono, że obniżony poziom witaminy B12 i kwasu foliowego w połączeniu z podwyższonym poziomem homocysteiny i S100B prowadzi do zwiększonej wrażliwości na EW, ponieważ czego dowodem jest zwiększona częstość remisji. Hormon tarczycy był badany w kontekście terapii EW, zarówno jako leczenie wspomagające objawów depresyjnych, jak i jako środek zmniejszający deficyty neuropoznawcze związane z EW i wykazano, że zmniejsza amnezję związaną z EW i sprzyja zmniejszeniu objawów depresyjnych. Mimo to hormon tarczycy nie był szeroko stosowany w praktyce klinicznej, prawdopodobnie z powodu obaw o działania niepożądane.

D. Kreatyna i depresja

Istnieje coraz więcej literatury dotyczącej stosowania standaryzowanych, farmaceutycznych składników odżywczych (nutraceutyków) jako terapii wspomagającej w przypadku depresji opornej na leczenie. Metaanaliza z 2016 roku wykazała, że ​​wspomagające stosowanie SAM-e, l-metylofolanu, omega-3 i witaminy D z terapią przeciwdepresyjną prowadzi do zmniejszenia objawów depresyjnych, podczas gdy pojedyncze badania wykazały podobny efekt przy stosowaniu kreatyny, kwasu folinowego, i kombinacja aminokwasów.

Kreatyna jest naturalnie występującym kwasem organicznym, o którym wiadomo, że odgrywa rolę w homeostazie energetycznej mózgu i przypuszcza się, że bierze udział w patofizjologii depresji poprzez zmieniony metabolizm energetyczny. Wykazano, że doustna suplementacja kreatyną zwiększa poziom fosfokreatyny w mózgu, co, jak przypuszcza się, zmienia aktywność mózgowej kinazy kreatynowej, prowadząc do zwiększonej produkcji ATP. Wczesna literatura sugeruje, że kreatyna może mieć działanie przeciwdepresyjne, gdy jest stosowana jako terapia wspomagająca w MDD, ze względu na jej rolę w zmianie bioenergetyki mózgu. Wykazano, że kreatyna prowadzi do wcześniejszej odpowiedzi na leczenie u pacjentów leczonych escitalopramem, z pozytywną odpowiedzią na terapię już po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Do tej pory żadne badania nie dotyczyły stosowania kreatyny jako terapii wspomagającej EW.

Uważa się, że nieodpowiednie funkcjonowanie bioenergetyczne tkanek jest związane z patologią choroby, która dotyka głównie narządy o stosunkowo wysokiej aktywności metabolicznej, takie jak mózg, wątroba, serce i mięśnie szkieletowe. Ponieważ suplementacja kreatyną może potencjalnie zwiększać zapasy bioenergetyczne, może wywoływać reakcję przeciwdepresyjną poprzez umożliwienie synaptogenezy, zwiększenie łączności między czołowymi obszarami kory a ciałem migdałowatym lub poprawę funkcjonowania kory czołowej. Uważa się, że ECT ma działanie przeciwdepresyjne głównie poprzez promowanie synaptogenezy w obszarach kory czołowej poprzez zmiany w aktywności receptorów NMDA i AMPA, co prowadzi do regulacji w górę BDNF. W związku z tym kreatyna może zwiększać skuteczność EW poprzez zwiększanie zapasów bioenergii dostępnych dla synaptogenezy. Istnieją również dowody sugerujące, że kreatyna działa na receptory NMDA, działając jako neuromodulator uwalniany w odpowiedzi na stymulację elektryczną. Jego aktywność na receptorach NMDA jest potencjalnie kolejnym wyjaśnieniem jego działania przeciwdepresyjnego.

W mysim modelu badania hiperhomocysteinemii, stanu, który prowadzi do upośledzonej aktywności kinazy kreatynowej, wykazano, że suplementacja kreatyną ma działanie neuroprotekcyjne, z sugestią poprawy pamięci. Inne badania na myszach wykazały, że kreatyna może generować poprawę pamięci przestrzennej w porównaniu z tradycyjną dietą, a także poprawiać uczenie się i funkcje mitochondriów. Kilka badań na ludziach wykazało również, że suplementacja kreatyną wiąże się z wieloma poprawami funkcji poznawczych, w tym z wpływem na uwagę, nastrój, pamięć roboczą i długotrwałą oraz zmęczenie psychiczne. Dane te sugerują, że kreatyna jest potencjalnym podejściem do rozwiązywania poznawczych skutków ubocznych związanych z terapią EW.

E. Bezpieczeństwo i toksyczność kreatyny

Retrospektywne i prospektywne badania na ludziach nie wykazały długoterminowych lub krótkoterminowych znaczących skutków ubocznych suplementacji kreatyną przyjmowaną w zalecanych dawkach. Większość kontrolowanych badań nad kreatyną wykazała brak skutków ubocznych lub różnice w częstości występowania działań niepożądanych między kreatyną a placebo. Mihic i współpracownicy wykazali, że ładowanie kreatyną zwiększa beztłuszczową masę, ale nie wpływa na ciśnienie krwi ani kreatyninę w osoczu u dorosłych mężczyzn i kobiet.

Doniesienia w popularnych mediach o powiązaniach między stosowaniem kreatyny a napięciem mięśni, skurczami mięśni, nietolerancją ciepła i innymi skutkami ubocznymi nie są poparte literaturą medyczną. Badania przeprowadzone na sportowcach i personelu wojskowym wskazują na znaczny poziom bezpieczeństwa zarówno krótko-, jak i długoterminowej suplementacji kreatyną u zdrowych osób dorosłych. Obawy dotyczące związku wysokich dawek kreatyny z toksycznością nerek opierają się wyłącznie na dwóch opublikowanych opisach przypadków; w jednym przypadku pacjent miał udokumentowaną wcześniejszą chorobę nerek. Przeglądy literatury i panele ekspertów doszły do ​​wniosku, że nie ma dowodów potwierdzających związek między kreatyną a chorobami nerek.

Pojawiły się obawy dotyczące potencjalnego negatywnego wpływu kreatyny na nerki i układ nerkowy, częściowo dlatego, że suplementacja kreatyną może zwiększać wydalanie kreatyny i kreatyniny z moczem. W odpowiedzi na obawy związane z toksycznością kreatyny i nerek, Poortman przeprowadził badania nad wpływem suplementacji kreatyną na czynność nerek, wykazując, że krótkotrwała suplementacja nie zmienia wskaźnika przesączania kłębuszkowego, a przewlekła suplementacja trwająca do pięciu lat nie upośledzać czynność nerek u zdrowych sportowców. Inni badacze przeprowadzili retrospektywne badanie uczestników, którzy przyjmowali doustnie kreatynę od 0,8 do 4 lat, w średniej dawce 9,7 grama dziennie. Zebrano dane dotyczące 65 zmiennych związanych ze zdrowiem. Obejmowały one pełną morfologię krwi, 27 chemii surowicy i dane antropometryczne, w tym parametry życiowe i procent tkanki tłuszczowej. We wszystkich 65 zmiennych średnie grupowe mieściły się w normalnym zakresie klinicznym. Autorzy doszli do wniosku, że długotrwała suplementacja kreatyną nie powoduje negatywnych skutków zdrowotnych.

Dotychczasowe dowody sugerują, że nawet starsi, osłabieni, słabi medycznie pacjenci są w stanie tolerować suplementację kreatyną. Bender i współpracownicy badali starszych pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy otrzymywali placebo lub cztery gramy kreatyny dziennie przez dwa lata. Nie stwierdzili różnic między grupami kreatyny i placebo w laboratoryjnych markerach dysfunkcji nerek. Co ciekawe, uczestnicy, którzy otrzymywali kreatynę, osiągali lepsze wyniki w podskali depresji w Unified Parkinson Disease Rating Scale.

Nie ma mocnych dowodów łączących suplementację kreatyną z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi. Doniesienia te pozostają niepotwierdzone, ponieważ nie ma udokumentowanych doniesień o występowaniu kreatyny w porównaniu z placebo powodujących problemy żołądkowe.

1. Przegląd

Oś czasu nauki

Procedury tygodniowe

Wizyta 1 Kontrola kwalifikacyjna: MINI, HAM-D17, MOCA, QIDS, Labs, CGI, BSS, ATRQ

Odwiedź 2 QIDS

Skanowanie 31P-MRS 1

Zacznij kreatynę 20g dziennie lub placebo

Rozpocznij EW (zabiegi od 1 do 3) zgodnie z rutyną

Tydzień 2 (pacjenci mogą zacząć kończyć EW, przechodząc do fazy kontrolnej) Kreatyna 5 g dziennie lub placebo

Kontynuacja EW (zabiegi 3 lub 4 do 6 lub 7) zgodnie z rutyną

QIDS przed każdym EW

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na koniec tygodnia

Tydzień 3 (większość pacjentów zakończy EW, przechodząc do fazy obserwacji) Kreatyna 5 g dziennie lub placebo

Kontynuacja EW (zabiegi 3 lub 4 do 6 lub 7) zgodnie z rutyną

QIDS przed każdym EW

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na koniec tygodnia

31P-MRS Skan 2 (jeśli EW zostało zakończone)

Tydzień 4 (Prawie wszyscy pacjenci ukończą EW, przechodząc do fazy obserwacji) Kreatyna 5 g dziennie lub placebo

Kontynuacja EW (zabiegi 3 lub 4 do 6 lub 7) zgodnie z rutyną

QIDS przed każdym EW

HAM-D17 , CGI, BSS, MOCA na koniec tygodnia

31P-MRS Skan 2 (jeśli EW zostało zakończone w tym tygodniu)

Faza kontrolna: 2 tygodnie (rozpoczęcie po zakończeniu EW lub po 4 tygodniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) Kreatyna 5 g dziennie lub placebo (przez dwa tygodnie)

HAM-D17, CGI, BSS, MOCA dwa tygodnie po zakończeniu serii EW

Skan 31P-MRS 2 (jeżeli nie został jeszcze ukończony)

Wszystkie procedury wykonywane przez personel badawczy są związane z badaniami, ale będą wykonywane jako dodatek do rutynowej opieki (patrz Tabela 1). Żadna z czynności związanych z badaniem nie będzie uważana za standardową opiekę. Nie będzie żadnych kosztów studiowania przedmiotów za ich udział. Uczestnicy otrzymają rekompensatę za poświęcony czas i dojazd. Wizyty studyjne będą nadzorowane przez certyfikowanego przez komisję/kwalifikującego się do komisji psychiatrę lub rezydenta psychiatrii i będą prowadzone przez certyfikowanego przez komisję/kwalifikującego się do rady psychiatrę, rezydenta psychiatrii lub asystenta badawczego na poziomie co najmniej licencjata, przeszkolonego w zakresie zastosowane określone środki. Interpretacja wyników badań laboratoryjnych i innych zostanie przeprowadzona przez psychiatrę z certyfikatem komisji/kwalifikującego się do komisji.

W celu ustalenia, czy dana osoba kwalifikuje się do udziału w badaniu, zostanie przeprowadzona wizyta przesiewowa. Początkowo zostanie podany HAM-D17 w celu ustalenia, czy pacjent wykazuje objawy depresyjne, które są wystarczająco poważne, aby włączyć je do badania. Następnie zostanie przeprowadzony Mini Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny (MINI) w celu potwierdzenia diagnozy aktualnego epizodu dużej depresji. Osoby badane otrzymają podstawowy panel metaboliczny (BMP) w celu oceny niewydolności nerek oraz parametry życiowe (mogą one zostać uzyskane w trakcie bieżącej opieki klinicznej). Zostaną zastosowane QIDS, kwestionariusz odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (ATRQ), ogólne wrażenie kliniczne (CGI), skala samobójstw Becka (BSS) i MoCA. Każdy uczestnik zostanie oceniony pod kątem historii terapii EW, aktualnych leków i wszelkiej innej historii medycznej.

Po włączeniu do badania osoby z depresją zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej kreatynę lub placebo przy użyciu metody liczb losowych, która jest oparta na liczbach generowanych komputerowo. Randomizacja bloków stworzona przez Investigational Drug Services (IDS) zostanie wykorzystana do zapewnienia równego przydziału leczenia w ramach każdego bloku. 50% uczestników badania klinicznego zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo, a pozostałe 50% do grupy aktywnej. Badanie zostanie przeprowadzone jako podwójnie ślepa próba, w której ani uczestnicy, ani personel badawczy nie będą świadomi przypisania uczestników. Z wyjątkiem nagłych przypadków medycznych, podwójnie ślepa próba nie zostanie „zerwana”, dopóki rekrutacja nie zostanie zamknięta, a ostatni uczestnik nie ukończy 6-tygodniowego leczenia i 4-tygodniowego okresu obserwacji. Zerwanie rolety nastąpi po zakończeniu badania lub na prośbę lekarza zajmującego się nagłym przypadkiem medycznym w przypadku, w którym pomogłoby to uczestnikowi badania.

2. Terapia elektrowstrząsami

Uczestnicy będą rekrutowani z populacji pacjentów, którzy zostali już skierowani na EW i którzy przeszli wstępną ocenę kliniczną w celu ustalenia, czy EW jest wskazane. Ponieważ to badanie jest jedynie dodatkiem do standardowej opieki klinicznej, rutynowe procedury EW będą przestrzegane, chociaż personel EW (prowadzący psychiatra, anestezjolog) zostanie powiadomiony o udziale pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, po uzyskaniu zgody medycznej na EW (badanie psychiatryczne, badanie przedmiotowe, EKG, badania laboratoryjne, jeśli jest to wskazane), pacjenci będą otrzymywali dwuczołową EW co drugi dzień przez od 6 do około 14 zabiegów, przy całkowitym czasie trwania leczenia trwającym od dwóch do czterech tygodni. Znieczulenie do EW zapewnia dyplomowany anestezjolog i obejmuje stosowanie metoheksytalu, midazolamu, etomidatu lub ketaminy, zgodnie ze wskazaniami i według uznania anestezjologa. Uczestnicy mogą otrzymać interwencje mające na celu zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpienia napadu, takie jak wlew kofeiny, hiperwentylacja lub inne techniki, według uznania prowadzącego psychiatrę i anestezjologa. Po EW uczestnicy są monitorowani pod kątem nawracających napadów/stanu padaczkowego i nieprawidłowości parametrów życiowych przez około trzydzieści minut, a następnie wypuszczani do domu (w przypadku pacjentów ambulatoryjnych) pod całodobowym nadzorem dorosłych członków rodziny lub odprowadzani z powrotem na oddział szpitalny, gdzie ponownie otrzymują 24-godzinny nadzór personelu jednostki. Przed każdym leczeniem badani wypełniają Szybki spis objawów depresyjnych (QIDS), aby ocenić ich ogólne obciążenie objawami depresyjnymi. Dokładny czas trwania leczenia/liczba zabiegów jest ustalana przez psychiatrę prowadzącego terapię EW na podstawie odpowiedzi klinicznej. W badaniu zostaną zarejestrowane wszystkie istotne zmienne związane z EW, jak odnotowano w dokumentacji klinicznej, w tym liczba zabiegów, wynik QIDS, liczba napadów na sesję leczenia, czas trwania napadów, działania niepożądane, strategie augmentacji, typ znieczulenia i funkcje życiowe.

2. Dawkowanie leków

Uczestnicy, którzy zostali przydzieleni do ramienia kreatyny w badaniu, będą otrzymywać dawkę nasycającą 20 g dziennie przez 1 tydzień, rozpoczynając tak szybko, jak to możliwe przed rozpoczęciem EW i po zakończeniu 31P-MRS; zostanie podany w 4 dawkach podzielonych po 5 g każda. Następnie uczestnicy będą otrzymywać 5 g kreatyny dziennie przez cały cykl terapii EW (~3 tygodnie), z kontynuacją przez dodatkowe 2 tygodnie po zakończeniu ostrej serii EW, ponownie w dawce 5 g dziennie (czyli łącznie do 5 tygodni suplementacji) z tworzeniem 5 g dziennie, w zależności od długości EW) Osoby przyjmujące placebo otrzymają obojętny, stosunkowo pozbawiony smaku proszek dopasowany do kreatyny (np. glukozy). Dawki kreatyny oparte są na dawkach, które wcześniej okazały się bezpieczne i skuteczne.

3. Środki

Planujemy użyć następujących elementów do określenia linii bazowej uczestników i gromadzenia danych:

• Skala oceny depresji Hamiltona (HAM-D17) (wyjściowo, na koniec 1. tygodnia, na koniec 2. tygodnia, na koniec 3. tygodnia i dwa tygodnie po zakończeniu serii EW)
• Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) (na początku badania i przed każdą sesją EW)
• Kwestionariusz odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (ATRQ) (na początku badania)
• Mini Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny (MINI) (na początku badania)
• Podskala poprawy stanu zdrowia wg Globalnej Skali Klinicznej (CGI-I) (wyjściowo, tydzień 1, tydzień 2, tydzień 3 i dwa tygodnie po zakończeniu serii EW)
• Beck Suicide Scale (BSS) na początku badania, tydzień 1, tydzień 2, tydzień 3 i dwa tygodnie po zakończeniu serii EW)

• Montrealska Ocena Poznawcza (MoCA) na początku badania, tydzień 1, tydzień 2, tydzień 3 i dwa tygodnie po zakończeniu serii EW)

  4. Obrazowanie

  1. Rezonans magnetyczny (system Siemens 3T MRI)

     Badania MRI będą wykonywane dwukrotnie: po wizycie wyjściowej i przed rozpoczęciem EW oraz po zakończeniu serii EW (tj. po ~3 tygodniach oraz w okresie 2 tygodni obserwacji po EW). Do pozyskania tych danych zostanie wykorzystany kliniczny skaner całego ciała Siemens Prisma o mocy 3,0 Tesli (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Niemcy) znajdujący się w Uniwersyteckim Instytucie Neuropsychiatrycznym (UNI). Uczestnicy zostaną najpierw poddani rutynowemu protokołowi anatomicznego MRI, który obejmuje obrazy MRI uzyskane w płaszczyznach osiowej i czołowej. W szczególności protokół skanowania anatomicznego składa się ze skanu strukturalnego T1-ważonego (MP2RAGE), skanu T2-ważonego z podwójnym echem oraz skanu Fluid Atenuated Inversion Recovery (FLAIR). Celem sesji badań przesiewowych anatomii MR jest badanie przesiewowe pacjentów pod kątem znacznych nieprawidłowości strukturalnych oraz uzyskiwanie obrazów do wykorzystania w pomiarach grubości kory mózgowej. Anatomiczne badania rezonansem magnetycznym zostaną wykonane przy użyciu 64-kanałowej cewki do głowy firmy Siemens. Po lokalizacji zostanie wykonane anatomiczne obrazowanie przy użyciu sekwencji MPRAGE (TR/TE/TI 5000/2,93/700) z ukierunkowaniem strzałkowym, przygotowanym do magnetyzacji 3D, z zastosowaniem sekwencji echa szybkiego gradientu przygotowanego do magnetyzacji 3D (MPRAGE). ms, matrix 256x256, FOV 256x256 mm, kąt odchylenia 4 stopnie, grubość warstwy 1,0 mm, płyta 176 mm, szerokość pasma 240 Hz/piksel). Osiowa gęstość protonów i obrazy ważone T2 zostaną uzyskane w celu przeszukiwania nieprawidłowości strukturalnych mózgu przy użyciu sekwencji 2D podwójnego echa T2 ważonego turbo-echa spinowego (TSE) (TR 7110 ms, TE 28/84 ms, FOV 240x210, grubość warstwy 3 mm, odwrócenie 150°, szerokość pasma 179 Hz/piksel). Sekwencja FLAIR (TR/TE/TI 8000/90/2500 ms, grubość warstwy 5 mm, FOV 240x168, rozmiar woksela 0,8x0,6x5,0 mm, szerokość pasma 200 Hz/piksel, współczynnik turbo 13) zostanie wykorzystana do wykrycia przykorowo- uszkodzenia korowe. Wszystkie anatomiczne obrazy MRI zostaną odczytane przez certyfikowanego neuroradiologa CAQ w celu wykrycia nieprawidłowości strukturalnych.

  2. Pomiar chemii mózgu in vivo przy użyciu spektroskopii rezonansu magnetycznego fosforu-31 (31P-MRS)

     Dane spektroskopii fosforu będą pozyskiwane z tego samego systemu Siemens 3T. Staramy się, aby czas trwania każdego badania MRSI nie przekraczał 25 minut. Sekwencja 3D-MRSI z eliptycznie ważonym kodowaniem fazy zostanie wykorzystana do zebrania danych 31P-MRSI w celu zminimalizowania zaniku sygnału T2. Parametrami akwizycji będą: rozmiar macierzy danych 16x16x8; TR 2000 ms; kąt końcówki 90 stopni dla twardego impulsu RF; Szerokość pasma Rx ±1 kHz; punkty zespolone 1024; czas odczytu 256 ms; opóźnienie przed akwizycją 0,3 ms; pole widzenia 240x240mm2; 16 NEX.

  3. Analiza widmowa danych 31P-MRS

Spektroskopia zostanie przeanalizowana przy użyciu Liner Combination of Model Spectra (LCModel), która analizuje widmo in vivo jako liniową kombinację modelowych widm in vitro z poszczególnych roztworów metabolitów. Ten model jest w pełni automatyczny i niezależny od użytkownika. Do splotu i linii bazowej używana jest prawie pozbawiona modelu metoda regularyzacji z ograniczeniami. W celu oznaczenia ilościowego zostaną oszacowane bezwzględne stężenia metabolitów (jednostki instytucjonalne) przy użyciu nietłumionego sygnału wody jako wewnętrznego odniesienia stężenia. Również całkowite poziomy kreatyny zostaną użyte jako mianownik do obliczenia względnego stężenia do porównania z poprzednimi raportami. Standardowe biblioteki Siemens modelowych widm metabolitów dostarczone z LCModel zostaną wykorzystane w zbiorze podstawowym. Metabolitami z zestawu podstawowego będą alanina, asparaginian, kreatyna, kwas gamma-aminomasłowy, glukoza, glutamina, glutaminian, glicerofosfocholina, glutation, mio-inozytol, scyllo-inozytol, mleczan, N-acetyloasparaginian, N-acetyloaspartyloglutaminian, fosfocholina, fosfokreatyna, fosfoetanoloamina i tauryna. Dla wiarygodności detekcji zostaną wyznaczone dolne granice Cramera-Rao (CRLB): akceptowalna górna granica oszacowanych odchyleń standardowych zostanie ustalona na poziomie 20%.

Przetwarzanie końcowe danych 31P-MRS zostanie przeprowadzone przy użyciu oprogramowania jMRUI (jMRUI v. 4.0, Wspólnota Europejska) z algorytmem AMARES (Advanced Method for Accurate, Robust and Efficient Spectral dopasowanie danych MRS z wykorzystaniem wcześniejszej wiedzy). Przed dopasowaniem danych FID (zanik swobodnej indukcji) zostanie zastosowany filtr Hamminga w celu zmniejszenia zanieczyszczenia sygnału z sąsiednich wokseli, z apodyzacją poszerzenia linii o 10 Hz. Zastosowana zostanie transformacja Fouriera, korekcja przesunięć częstotliwości i korekcja fazy rzędu zerowego/pierwszego rzędu, jak również korekcja linii bazowej. Narzędzie do przetwarzania obrazu strukturalnego FSL (FMRIB Software Library, wydanie 4.1, University of Oxford) zostanie użyte do uwzględnienia istoty szarej, istoty białej i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu skorygowania wpływu częściowej objętości na stężenia metabolitów. Siatka MRS zostanie umieszczona nad obrazami w identyczny sposób między skanami linii podstawowej i leczenia dla każdego uczestnika. Powierzchnia piku dla każdego metabolitu 31P-MRS zostanie obliczona jako procent całkowitego sygnału fosforu.