Последовательный режим приема бендамустина с последующим назначением обинутузумаба (GA101), занубрутиниба (BGB-3111) и венетоклакса (ABT-199) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ (CLL2-BZAG)

Критерии включения:

1. Рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ, нуждающийся в лечении в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL)

   В случае недавнего предшествующего лечения пациенты должны были оправиться от острой токсичности, и режим лечения должен быть прекращен в течение следующих периодов времени до начала исследуемого лечения в исследовании CLL2-BZAG:

   • химиотерапия ≥ 28 дней
   • лечение антителами ≥ 14 дней
   • ингибиторы киназы, антагонисты BCL2 или иммуномодулирующие средства ≥ 3 дней
   • Кортикостероиды могут применяться до начала режима БЗАГ, их количество должно быть снижено до эквивалента ≤ 20 мг преднизолона в день во время лечения Обратите внимание: пациенты с прогрессированием во время предшествующего лечения венетоклаксом, ибрутинибом или другим ингибитором БТК, а также как пациенты с известной мутацией резистентности (например, BTK-/PLCg2) исключены из участия в исследовании. Однако пациенты с прогрессированием заболевания после прекращения лечения венетоклаксом, ибрутинибом, другими ингибиторами BTK и/или обинутузумабом или прекратившие лечение из-за непереносимости ибрутиниба, имеют право на участие.
2. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта и Голта или непосредственно измеренный через 24 часа. сбор мочи
3. Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствуют количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л, уровень гемоглобина ≥ 8,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 25 x 109/л, если только это не связано непосредственно с ХЛЛ пациента (например, инфильтрация костного мозга), в этом случае количество тромбоцитов должно быть ≥ 10 × 109/л.
4. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует общий билирубин ≤2x, АСТ/АЛТ ≤2,5x установленного значения ВГН, если только это не связано непосредственно с ХЛЛ пациента или синдромом Жильбера
5. Отрицательный серологический тест на гепатит В (HBsAg-отрицательный и анти-HBc-отрицательный, пациенты с положительным результатом на анти-HBc могут быть включены, если ПЦР на ДНК вируса гепатита В (HBV) отрицателен, а ПЦР-ДНК HBV проводится каждые 4 недели до одного года после последней дозы GA101 (обинутузумаб) или до последней дозы занубрутиниба, в зависимости от того, что произойдет позже), отрицательный результат теста на РНК гепатита С и отрицательный результат теста на ВИЧ в течение 6 недель до регистрации
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2, ECOG 3 разрешен только в том случае, если он связан с ХЛЛ (например, из-за анемии или тяжелых конституциональных симптомов)
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
9. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать график визита в рамках исследования и другие требования протокола

Критерий исключения:

1. (Подозрение на) трансформацию ХЛЛ (т.е. Трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз) или поражение центральной нервной системы (ЦНС)
2. Прогрессирование во время предыдущего лечения венетоклаксом, ибрутинибом или другим ингибитором BTK и/или наличие известных мутаций, связанных с резистентностью к терапии, например. Тирозинкиназа Брутона и фосфолипаза C Gamma 2 (PLCg2)
3. Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
4. Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии
5. Неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения
6. Любое сопутствующее заболевание или поражение системы органов, оцениваемое по кумулятивной шкале оценки заболеваний (CIRS) в 4 балла, за исключением органов глаз/ушей/носа/горла/гортани или любого другого опасного для жизни заболевания, заболевания или дисфункции системы органов, которые - в мнение исследователя - может поставить под угрозу безопасность пациентов или повлиять на всасывание или метаболизм исследуемых препаратов (например, невозможность глотать таблетки или нарушение резорбции в желудочно-кишечном тракте)
7. Значительно повышенный риск кровотечения по оценке исследователя, т.е. из-за известного геморрагического диатеза (например, болезнь фон Виллебрандта или гемофилия), серьезное хирургическое вмешательство ≤ 4 недель или инсульт/внутричерепное кровоизлияние ≤ 6 месяцев.
8. Необходимость терапии сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4 или антикоагулянтами с фенпрокумоном (маркумаром) или другими антагонистами витамина К
9. Использование исследуемых препаратов ≤ 28 дней до начала исследуемого лечения, однако ингибиторы киназ, антагонисты BCL2 и лечение антителами разрешены в соответствии с критерием включения № 1 (см. выше).
10. Известная гиперчувствительность к обинутузумабу (GA101), венетоклаксу (ABT-199), занубрутинибу (BGB-3111) или любому из вспомогательных веществ Обратите внимание: пациенты с известной гиперчувствительностью к бендамустину допускаются к участию, но не получат уменьшение объема с помощью бендамустина
11. Беременные женщины и кормящие матери (отрицательный тест на беременность требуется для всех женщин детородного возраста в течение 7 дней до начала лечения)

12. Фертильные мужчины или женщины детородного возраста, если:

    • хирургическая стерильность или ≥ 2 лет после наступления менопаузы, или
    • готовы использовать два надежных метода контрацепции, включая один высокоэффективный (индекс Перла <1) и один дополнительный эффективный (барьерный) метод во время исследуемого лечения и в течение 18 месяцев после окончания исследуемого лечения.
13. Вакцинация живой вакциной ≤ 28 дней до регистрации
14. Юридическая недееспособность
15. Заключенные или субъекты, помещенные в лечебные учреждения по распоряжению регулирующих органов или суда
16. Лица, находящиеся в зависимости от спонсора или исследователя