Régimen secuencial de bendamustina seguida de obinutuzumab (GA101), zanubrutinib (BGB-3111) y venetoclax (ABT-199) en pacientes con LLC en recaída/refractaria (CLL2-BZAG)

Criterios de inclusión:

1. LLC recidivante/refractaria que necesita tratamiento según los criterios del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL)

   En caso de un tratamiento anterior reciente, los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas y el régimen de tratamiento debe interrumpirse dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del inicio del tratamiento del estudio en el ensayo CLL2-BZAG:

   • quimioterapia ≥ 28 días
   • tratamiento con anticuerpos ≥ 14 días
   • inhibidores de quinasa, antagonistas de BCL2 o agentes inmunomoduladores ≥ 3 días
   • Se pueden aplicar corticosteroides hasta el comienzo del régimen BZAG, estos deben reducirse a un equivalente de ≤ 20 mg de prednisolona por día durante el tratamiento Tenga en cuenta: Pacientes con una progresión durante el tratamiento previo con venetoclax, ibrutinib u otro inhibidor de BTK, también como pacientes con una mutación de resistencia conocida (p. BTK-/PLCg2) están excluidos de la participación en el estudio. Sin embargo, los pacientes que progresaron después de finalizar el tratamiento con venetoclax, ibrutinib, otros inhibidores de BTK y/u obinutuzumab o que suspendieron el tratamiento debido a intolerancia a ibrutinib son elegibles para participar.
2. Función renal adecuada, indicada por un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min calculado según la fórmula modificada de Cockcroft y Gault o directamente medido con 24 h. recolección de orina
3. Función hematológica adecuada indicada por un recuento de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L, un valor de hemoglobina ≥8,0 g/dL y un recuento de plaquetas ≥ 25 x 109/L, a menos que sea directamente atribuible a la LLC del paciente (p. infiltración de médula ósea), en este caso, el recuento de plaquetas debe ser ≥ 10 × 109/L.
4. Función hepática adecuada según lo indicado por una bilirrubina total ≤2x, AST/ALT ≤2.5x el valor del ULN institucional, a menos que sea directamente atribuible a la LLC del paciente o al síndrome de Gilbert
5. Pruebas serológicas negativas para hepatitis B (HBsAg negativo y anti-HBc negativo, los pacientes positivos para anti-HBc pueden incluirse si la PCR para el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa y la PCR para el ADN del VHB se realiza cada 4 semanas hasta un año después última dosis de GA101 (obinutuzumab) o hasta la última dosis de zanubrutinib, lo que ocurra más tarde), prueba de ARN de hepatitis C negativa y prueba de VIH negativa dentro de las 6 semanas anteriores al registro
6. Edad ≥ 18 años
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2, ECOG 3 solo se permite si está relacionado con CLL (p. debido a anemia o síntomas constitucionales severos)
8. Esperanza de vida ≥ 6 meses
9. Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. (Sospecha de) transformación de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica) o afectación del sistema nervioso central (SNC)
2. Progresión durante el tratamiento previo con venetoclax, ibrutinib u otro inhibidor de BTK y/o presencia de mutaciones conocidas asociadas con la resistencia a la terapia, p. Tirosina Quinasa y Fosfolipasa C Gama 2 de Bruton (PLCg2)
3. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
4. Neoplasias malignas distintas de la CLL que actualmente requieren tratamientos sistémicos
5. Infección no controlada que requiere tratamiento sistémico
6. Cualquier comorbilidad o deterioro de un sistema de órganos calificado con una puntuación de 4 en la Escala de Calificación de Enfermedades Acumuladas (CIRS), excluyendo el sistema de órganos de ojos/oídos/nariz/garganta/laringe o cualquier otra enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema de órganos que, en la opinión del investigador - podría comprometer la seguridad de los pacientes o interferir con la absorción o el metabolismo de los fármacos del estudio (p. ej., incapacidad para tragar comprimidos o alteración de la reabsorción en el tracto gastrointestinal)
7. Aumento significativo del riesgo de hemorragia según la evaluación del investigador, p. debido a una diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von-Willebrandt o hemofilia), procedimiento de cirugía mayor ≤ 4 semanas o ictus/hemorragia intracraneal ≤ 6 meses.
8. Requerimiento de terapia con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 o anticoagulantes con fenprocumon (marcumar) u otros antagonistas de la vitamina K
9. El uso de agentes en investigación ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, sin embargo, los inhibidores de quinasa, los antagonistas de BCL2 y el tratamiento con anticuerpos están permitidos de acuerdo con el criterio de inclusión número 1 (ver arriba).
10. Hipersensibilidad conocida a obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), zanubrutinib (BGB-3111) o cualquiera de los excipientes Tenga en cuenta: los pacientes con hipersensibilidad conocida a la bendamustina pueden participar pero no recibirán una reducción con bendamustina
11. Mujeres embarazadas y madres lactantes (se requiere una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)

12. Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que:

    • quirúrgicamente estéril o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia, o
    • dispuesta a utilizar dos métodos anticonceptivos fiables, incluido uno muy eficaz (Índice de Pearl <1) y otro método eficaz adicional (barrera) durante el tratamiento del estudio y durante los 18 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
13. Vacunación con una vacuna viva ≤ 28 días antes del registro
14. Incapacidad legal
15. Prisioneros o sujetos institucionalizados por orden reglamentaria o judicial
16. Personas que dependen del patrocinador o de un investigador.