Выбор иммунного профиля по фракции цтДНК у пациентов с распространенным НМРЛ, получающих иммунотерапию (G360-IIT)

Критерии включения:

1. Подходящие пациенты будут иметь недавно диагностированный, ранее не леченный НМРЛ IV стадии, подтвержденный гистологически.
2. Подходящие пациенты должны будут иметь положительную экспрессию PD-L1 ≥1% по IHC с использованием анализа Dako 22C3.
3. Перед регистрацией пациентам потребуется пройти базовый тест Guardant360 CDx.
4. Пациенты, желающие пройти серийное тестирование цтДНК в соответствии с требованиями протокола
5. Пациенты будут старше 18 лет.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
7. Поддающееся измерению (RECIST 1.1) индикаторное поражение, ранее не облученное, с измеримым заболеванием, определяемым лечащим исследователем.
8. Предварительная паллиативная лучевая терапия поражений, не связанных с ЦНС, должна быть завершена не менее чем за 2 недели до рандомизации.
9. Оценка эффективности ECOG ≤2
10. Адекватная функция органов
11. Гемоглобин > 9 г/дл
12. Тромбоциты > 100 000 мм3 или 100 x 109/л
13. АСТ, АЛТ < 2,5 х ВГН при отсутствии метастазов в печени или < 5 х ВГН при наличии метастазов в печени
14. Общий билирубин < 1,5 x ULN при отсутствии метастазов в печени или < 3 x ULN при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
15. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 клеток/мм3
16. Креатинин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта
17. Готовность использовать высокоэффективные меры контрацепции, если у пациента есть детородный потенциал или если сексуальный партнер пациента является женщиной детородного возраста: a. Субъекты женского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность и не кормить грудью до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполнив одно из следующие критерии при скрининге: i. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов ii. Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения iii. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб b. Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.

Критерий исключения:

1. Пациенты в возрасте до 18 лет
2. Невозможность дать информированное согласие ни пациентом, ни уполномоченным представителем
3. Пациенты с известными изменениями онкогенного фактора EGFR, ALK, ROS1, MET и RET, которым была одобрена таргетная терапия первой линии, исключаются из исследования (все пациенты должны пройти анализ тканей или крови для выявления этих изменений фактора).
4. Пациенты с отсутствием определяемой цтДНК или с VAF цтДНК ≤ 0,3% на Guardant360 CDx на исходном уровне
5. Субъекты с нелечеными метастазами в ЦНС исключаются.
6. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС адекватно лечатся и субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 2 недель до рандомизации. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона 10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до рандомизации.
7. Субъекты с карциноматозным менингитом
8. Субъекты должны оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до рандомизации.
9. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ, например: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до операции. рандомизация и дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования.
10. Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства.
11. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа и гипотиреозом, которым требуется только заместительная гормональная терапия, кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
12. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды, а также стероиды для замещения надпочечников > 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
13. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.

14. Серьезное неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Неконтролируемая артериальная гипертензия, которая определяется как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
    2. Активная ишемическая болезнь сердца, включая нестабильную стенокардию, все впервые диагностированные в течение 3 месяцев после включения в исследование.
    3. Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
    4. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
    5. История клинически значимых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsade de pointes.
    6. Неконтролируемая сердечная недостаточность, определяемая как класс III из 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    7. В анамнезе текущий диагноз миокардита.
15. Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
16. Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
17. Субъекты с периферической нейропатией 2 степени
18. Ожидаемая продолжительность жизни <12 недель