Erytropoietin (EPO) och ischemi-reperfusion efter njurtransplantation

Erytropoietin (EPO) har pleiotropa effekter långt utöver underhållet av röda blodkroppar. I embryot är EPO en viktig regulator av vaskulär bildning och organtillväxt, och EPO-receptorer finns i nästan varje embryonal vävnad. EPO-receptorer finns också i många vuxna vävnader inklusive njurvävnad, och till och med föreställningen om autokrina eller parakrina EPO-system har väckts. Även om de peritubulära fibroblasterna är den huvudsakliga vuxenplatsen för EPO-produktion, har EPO-receptorer påvisats i många njurcellstyper, t.ex. proximala tubuli epitelceller, mesangiala celler och glomerulus. Dessutom har EPO viktiga cytoprotektiva effekter på olika cellinjer och organ, och skydd från ischemisk skada och hämning av apoptotiska dödsrelaterade vägar har rapporterats i hjärna, hjärta och njurvävnad. De intracellulära vägarna involverade i dessa gynnsamma EPO-effekter kan involvera nukleär translokation av transkriptionsfaktorn NF-B, JAK2-fosforylering och fosforylering av Akt (proteinkinas B).

En nyligen genomförd experimentell studie avslöjade att koboltadministrering till råttor orsakade uppreglering av EPO och minskade graden av njurskada orsakad av ischemi-reperfusion (I/R), vilket tyder på att EPO också kan spela en viktig roll i renal ischemisk förkonditionering. Faktum är att efterföljande studier från olika laboratorier visade att förkonditionering med rekombinant humant EPO (rHuEPO) är skyddande mot I/R-skada hos gnagare. I detta avseende är data om specifika skyddande effekter av rHuEPO och dess analoger på endotelceller av glomeruli av särskilt intresse. Vidare kan administrering av rHuEPO inte bara ha skyddande effekter på vaskulär nivå, utan också potential för regenerering, eftersom EPO också stimulerar proliferation och differentiering av regenerativa celler såsom endotelceller (EPC).

Njurischemi, oavsett om den orsakas av chock eller efter operation, är en viktig orsak till akut njursvikt (ARF) hos människa. I detta avseende är njurtransplantation en klassisk modell av ARF på grund av I/R-skada, eftersom det transplanterade organet är kopplat till mottagarens blodförsörjning vanligtvis efter flera timmar av "kall ischemi". Även om reperfusion är väsentlig för överlevnaden av ischemisk vävnad, initierar den också en komplex och sammanhängande sekvens av händelser som resulterar i skada och den slutliga döden av njurceller som ett resultat av en kombination av både apoptos och nekros. Apoptotisk celldöd har dokumenterats i humana biopsier efter renal I/R, och hämning av apoptotisk signalering och celldöd förbättrar den associerade skadan och inflammationen i en experimentell modell av ischemisk ARF. På liknande sätt anses I/R-skada av transplanterad njure vara en viktig faktor som begränsar njurfunktionen efter framgångsrik transplantation.