European Implant Cohort Study (EICS)

INTRODUKTION

1. Mål

   Huvudsyftet med EICS är att förbättra hanteringen av PJI och utveckla konsensusriktlinjer över hela Europa. Genom systematisk analys av konsekutivt inkluderade patienter med PJI kommer faktorer associerade med bästa utfall avseende infektion (bedömt av det infektionsfria intervallet) och ledfunktion (bedömt av graden av smärta, rörlighet, rörelseomfång) bestämmas i en longitudinell prospektiv studie med långtidsuppföljning.

   I EICS kommer utvärderingsbara patientgrupper att genereras som möjliggör jämförelse mellan olika kirurgiska och antimikrobiella behandlingskoncept. Detta studiemål kommer att uppnås genom att:

   - Rekrytering av patienter med PJI av ledproteser (t.ex. höft-, knä-, axel- och fotleder) i deltagande studiecentra.

   • Systematisk insamling av kliniska, radiologiska, farmakologiska, laboratorie-, mikrobiologiska, behandlings- och resultatdata med hjälp av en standardiserad elektronisk CRF (eCRF)
   • Säkerställa långsiktig uppföljning av patient med utvärdering avseende infektion, funktionsresultat och sjukvårdskostnader.

2. Bakgrund

   Ortopediska apparater används i allt större utsträckning för behandling av den degenerativa ledsjukdomen och för fixering av benfrakturer hos den växande befolkningen av äldre. I USA utfördes cirka 800 000 primära höft- och knäproteser 2006; år 2030 beräknas efterfrågan på primära totala höftproteser öka till 572 000 och för primära totala knäproteser till 3,48 miljoner procedurer. Liknande ökning av primär- och revisionsprotesoperationer observeras i Europa.

   På grund av höga kostnader för implanterbara anordningar och avsevärd sjuklighet i samband med kirurgiska ingrepp är ett icke-invasivt tillvägagångssätt den föredragna behandlingsmodaliteten, om möjligt (dvs. kvarhållning av implantatet med antibiotikabehandling aktiv mot biofilm).

3. Syftet med studien

EICS är ett multicenter europeiskt forskningsprojekt, inklusive patienter med protesinfektioner (PJI) i en kohortrepresentant för Europa. European Implant Cohort Study upprättas gemensamt av ortopediska och traumatiska kirurger, specialister på infektionssjukdomar och mikrobiologer vid utvalda universitets- och icke-universitetsinstitutioner över hela Europa.

FORSKNINGSPLAN

1. Studera design

   Detta är en forskarinitierad, öppen, prospektiv, multicenter observationsstudie. Deltagande studiecentrum kommer att vara universitets- eller icke-universitetssjukhus över hela Europa, som uppfyller följande studievillkor:

   • Nära samarbete mellan infektionssjukdomsspecialister, mikrobiologer och ortopeder/traumakirurger,
   • Tillgänglighet av lämpliga mikrobiologiska metoder (enligt standardrekommendationer inklusive ultraljudbehandling av avlägsnad protes),
   • Tillgänglighet ett dedikerat studieteam (studiesköterska och/eller forskarstipendiat) för regelbundna behörighetsscreeningar, patientinkluderingsförfarande, realtidsdatainsamling och patientuppföljning.

2. Material och metoder

   1. Patientrekrytering, etik och studieförfarande Alla patienter med misstänkt PJI kommer att screenas för behörighet av ansvarig forskare i varje deltagande studiecenter. Potentiella studiedeltagare kommer att identifieras under poliklinisk besök (före sjukhusvistelse) eller efter inläggning. Uppgifterna kommer att samlas in med hjälp av ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) i realtid (inom 5 dagar efter patientens inkludering). Godkännandet av Institutional Review Board (IRB) kommer att erhållas innan studien påbörjas. Patienterna kommer att ge informerat samtycke innan studien inkluderas. Studieprotokollet kommer att lämnas in för utvärdering till Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). För alla lokala studiekoordinatorer kommer en utbildningsworkshop att anordnas innan rekryteringen påbörjas. Dessutom finns en hotline tillgänglig för frågor om inkluderings-/exkluderingsförfarandet, datainsamling, behandlingsalgoritm eller rapportering av biverkningar.
   2. Datainsamling Följande data kommer att samlas in vid studieinkludering, under sjukhusvistelse och under uppföljningsbesök (3, 6, 12 månader och därefter som vanlig klinisk praxis): demografiska data, datum för primär implantation, typ av implantat, tidigare led operationer, förekomst av potentiella riskfaktorer för PJI, kliniska egenskaper, mikrobiologiska, laboratorie- och radiologiska data. Vid varje uppföljningsbesök kommer funktionellt resultat, efterlevnad av antimikrobiella behandlingsprotokoll, potentiella läkemedelsinteraktioner och möjliga biverkningar av antimikrobiella medel att registreras. Patienter som inte kommer att dyka upp vid sina schemalagda besök kommer att aktivt kontaktas per telefon (eller deras behandlande läkare).

   3. Utvärdering av resultat

      Följande resultatresultat kommer att utvärderas:

      • Primärt utfall: Infektionsutfall. Detta kommer att bestämmas som det infektionsfria intervallet efter avslutad behandling. Infektionsfri status definieras som frånvaro av klinisk (t.ex. ingen fistel), laboratorium (t.ex. normalt C-reaktivt protein) och radiologiska tecken på infektion (t.ex. ingen septisk lossning). Den förväntade "botningsfrekvensen", definierad som det infektionsfria intervallet vid 2 år, är > 80%. Behandlingsresultatet av den kombinerade (antimikrobiella och kirurgiska) behandlingsmetoden kommer att bedömas på ett tidsberoende sätt med hjälp av Kaplan-Meiers överlevnadsmetod.

      • Sekundärt utfall: Funktionsutfall och farmakokinetiska studier. Den funktionella bedömningen kommer att utföras med hjälp av ledspecifika poäng som involverar rörelseomfång (ROM), patientrörlighet/oberoende i det dagliga livet och subjektiv utvärdering av smärta med hjälp av en smärtskala (1-10 poäng). Det förväntade funktionella resultatet är att >60 % av patienterna återgår till tidigare livsaktiviteter, > 75 % minskning av smärta.

      Definitioner av variabler

      • Om kliniska, laboratorie- eller radiografiska tecken tyder på infektion, preoperativ (t.ex. artrocentes) och/eller intraoperativa procedurer (t.ex. artroskopi eller artrotomi) kommer att utföras för att proaktivt bekräfta eller utesluta en infektion. I händelse av osäkerhet kommer den diagnostiska proceduren att upprepas inom flera dagar till veckor (beroende på symtomens svårighetsgrad).

      • PJI definieras om minst ett av följande kriterier föreligger: (i) närvaro av sinuskanal (fistel), (ii) ökat antal leukocyter eller neutrofiler i preoperativ synovialvätskeaspirat, (iii) akut inflammation i histopatologi av periprostetikum vävnad, (iv) synlig pus runt protesen, (v) tillväxt i ledvätska, sonikering eller periprostetisk vävnad.

      • Ytterligare klassificering utförs enligt infektionsväg (intraoperativ eller hematogen) och klinisk presentation (akut kontra kronisk = låggradig).
      • Enhetens resultat utvärderas med avseende på infektion (dvs. primärt resultat = ny infektion med en annan patogen kontra ihållande infektion med samma organism) eller funktionalitet (dvs. sekundärt utfall = rörande icke-infektiösa egenskaper, såsom aseptisk enhetsfel, periprotes- eller implantatfraktur, smärta, rörlighet).

      • Antalet variabler som kommer att utvärderas med hänsyn till behandlingsresultat reduceras till följande tre parametrar: (i) typ av ledprotes, (ii) typ av kirurgiskt ingrepp, (iii) typ av antimikrobiell behandling. Om patienten inte behandlas enligt det förutbestämda behandlingsprotokollet (dvs. studieprotokollavvikelse), kommer dessa patienter att utvärderas separat.

        d. Mikrobiologidiagnostik Mikrobiologiska analyser kommer att utföras vid de lokala mikrobiologiska laboratorierna vid varje deltagande studiecenter. Den antimikrobiella känsligheten hos isolerade mikroorganismer kommer att testas som rutinmässig praxis. Ledvätska kommer att aspireras preoperativt (när det är lämpligt) och flera (minst 3 prover) periprostetiska vävnadsprover kommer att samlas in under den första operationen. Alla isolerade stammar kommer att omidentifieras och deras antimikrobiella känslighet kommer att testas på nytt vid det centrala mikrobiologiska laboratoriet. Dessutom kommer den explanterade protesen (eller en del av den) att undersökas genom sonikering för att öka det diagnostiska utbytet av biofilmer genom att vidhäftande mikroorganismer lossnar.

        e. Farmakokinetiska studier I utvalda studiecentra (valfritt) har populationens farmakokinetiska profil för de administrerade antimikrobiella medlen (t.ex. daptomycin, rifampicin, vankomycin) i plasma och i dräneringsvätska kommer att bestämmas, för att kvantifiera inter- och intrapatientvariabilitet och för att identifiera källor till variation i läkemedelskoncentrationer.

        f. Säkerhetsbiverkningar och allvarliga biverkningar (SAE)

      • En biverkning är uppkomsten eller försämringen av något oönskat tecken, symtom eller medicinskt tillstånd som inträffar efter påbörjad studiemedicinering även om händelsen inte anses vara relaterad till studiemedicinering. Medicinska tillstånd/sjukdomar som förekommer innan studiemedicinering påbörjas betraktas endast som biverkningar om de förvärras efter påbörjad studiemedicinering. Onormala laboratorievärden eller testresultat utgör biverkningar endast om de inducerar kliniska tecken eller symtom, anses vara kliniskt signifikanta eller kräver terapi.

      • En SAE definieras som en händelse som:

        • Är dödlig eller livshotande
        • Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
        • Utgör en medfödd anomali/födelsedefekt

        • Kräver inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, såvida inte sjukhusvistelse är avsedd för: rutinbehandling eller övervakning av den studerade indikationen, inte förknippad med någon försämring av tillståndet; elektiv eller förplanerad behandling för ett redan existerande tillstånd som inte är relaterat till den indikation som studeras och som inte har förvärrats sedan starten av daptomycin; behandling på akut poliklinisk basis för en händelse som inte uppfyller någon av definitionerna av en SAE som ges ovan och inte leder till sjukhusinläggning; sociala skäl och respitvård i avsaknad av någon försämring av patientens allmäntillstånd

          g. Dataanalys Beroende på typen av data uttrycks resultaten som medelvärde ± SD eller antal försökspersoner (procent). För varje metod kommer de faktorer som påverkar deltagarnas funktionella status att identifieras först genom en bivariat överlevnadsanalys (Kaplan-Meyer). Denna första analys kommer att identifiera ett antal potentiella riskfaktorer, som senare kommer att bekräftas av en multivariat överlevnadsanalys (Cox-regressionsmodell). Resultaten uttrycks som relativ risk och 95 % konfidensintervall. Framgångsfrekvensen vid två år av varje metod jämförs sedan med litteraturvärden genom ett chi-kvadrattest.