Europäische Implantat-Kohortenstudie (EICS)

EINFÜHRUNG

1. Ziele

   Das Hauptziel des EICS besteht darin, das Management von PJI zu verbessern und europaweite Konsensrichtlinien zu entwickeln. Durch systematische Analyse von nacheinander eingeschlossenen Patienten mit PJI werden Faktoren, die mit dem besten Ergebnis hinsichtlich Infektion (bewertet durch das infektionsfreie Intervall) und Gelenkfunktion (bewertet durch den Grad der Schmerzen, Beweglichkeit, Bewegungsumfang) verbunden sind, in einer Längsschnitt-Prospektive bestimmt Studie mit Langzeit-Follow-up.

   Im EICS werden auswertbare Patientengruppen generiert, die den Vergleich verschiedener chirurgischer und antimikrobieller Behandlungskonzepte ermöglichen. Dieses Studienziel wird erreicht durch:

   - Rekrutierung von Patienten mit PJI von Gelenkprothesen (z.B. Hüft-, Knie-, Schulter- und Sprunggelenke) in teilnehmenden Studienzentren.

   • Systematische Erfassung klinischer, radiologischer, pharmakologischer, Labor-, mikrobiologischer, Behandlungs- und Ergebnisdaten mithilfe eines standardisierten elektronischen CRF (eCRF)
   • Sicherstellung einer langfristigen Nachbeobachtung des Patienten mit Bewertung hinsichtlich Infektion, funktionellem Ergebnis und Gesundheitskosten.

2. Hintergrund

   Orthopädische Geräte werden zunehmend zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen und zur Fixierung von Knochenbrüchen bei der wachsenden Bevölkerung älterer Menschen eingesetzt. In den Vereinigten Staaten wurden im Jahr 2006 etwa 800.000 primäre Hüft- und Knieendoprothesen durchgeführt; Bis zum Jahr 2030 wird die Nachfrage nach primären totalen Hüftendoprothesen schätzungsweise auf 572.000 und nach primären totalen Knieendoprothesen auf 3,48 Millionen Eingriffe steigen. In Europa ist ein ähnlicher Anstieg der Primär- und Revisionsendoprothetik zu beobachten.

   Aufgrund der hohen Kosten implantierbarer Geräte und der mit chirurgischen Eingriffen verbundenen erheblichen Morbidität ist nach Möglichkeit ein nicht-invasiver Ansatz die bevorzugte Behandlungsmethode (d. h. Beibehaltung des Implantats mit antibiotischer Therapie gegen Biofilme).

3. Zweck der Studie

Das EICS ist ein multizentrisches europäisches Forschungsprojekt, das Patienten mit Prothesengelenkinfektionen (PJI) in eine für Europa repräsentative Kohorte einbezieht. Die European Implant Cohort Study wird gemeinsam von Orthopäden und Traumatologen, Spezialisten für Infektionskrankheiten und Mikrobiologen ausgewählter universitärer und außeruniversitärer Einrichtungen in ganz Europa erstellt.

FORSCHUNGSPLAN

1. Studiendesign

   Dies ist eine von Forschern initiierte, offene, prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie. Teilnehmende Studienzentren sind universitäre oder außeruniversitäre Kliniken in ganz Europa, die folgende Studienbedingungen erfüllen:

   • Enge Zusammenarbeit zwischen Spezialisten für Infektionskrankheiten, Mikrobiologen und Orthopäden/Unfallchirurgen,
   • Verfügbarkeit geeigneter mikrobiologischer Methoden (gemäß Standardempfehlungen, einschließlich Ultraschallbehandlung der entfernten Prothese),
   • Bereitstellung eines engagierten Studienteams (Studienkrankenschwester und/oder wissenschaftlicher Mitarbeiter) für regelmäßige Eignungsprüfungen, Patienteneinschlussverfahren, Echtzeit-Datenerfassung und Patientennachsorge.

2. Material und Methoden

   1. Patientenrekrutierung, Ethik und Studienablauf Alle Patienten mit Verdacht auf PJI werden vom verantwortlichen Forschungsmitarbeiter in jedem teilnehmenden Studienzentrum auf ihre Eignung überprüft. Potenzielle Studienteilnehmer werden während des ambulanten Besuchs (vor dem Krankenhausaufenthalt) oder nach der Aufnahme identifiziert. Die Daten werden mithilfe eines elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) in Echtzeit (innerhalb von 5 Tagen nach Patienteneinschluss) erfasst. Die Genehmigung des Institutional Review Board (IRB) wird vor Beginn der Studie eingeholt. Die Patienten geben vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung ab. Das Studienprotokoll wird der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Bewertung vorgelegt. Für alle lokalen Studienkoordinatoren wird vor Beginn der Rekrutierung ein Schulungsworkshop organisiert. Darüber hinaus steht eine Hotline für Fragen zum Ein-/Ausschlussverfahren, zur Datenerhebung, zum Behandlungsalgorithmus oder zur Meldung unerwünschter Ereignisse zur Verfügung.
   2. Datenerhebung Die folgenden Daten werden bei Studieneinschluss, während des Krankenhausaufenthalts und bei Nachuntersuchungen (3, 6, 12 Monate und danach als übliche klinische Praxis) erhoben: demografische Daten, Datum der Primärimplantation, Art des Implantats, vorheriges Gelenk Operationen, Vorhandensein potenzieller Risikofaktoren für PJI, klinische Merkmale, mikrobiologische, Labor- und radiologische Daten. Bei jedem Nachuntersuchungsbesuch werden das funktionelle Ergebnis, die Einhaltung des antimikrobiellen Behandlungsprotokolls, mögliche Arzneimittelwechselwirkungen und mögliche Nebenwirkungen antimikrobieller Mittel aufgezeichnet. Patienten, die nicht zu ihren geplanten Terminen erscheinen, werden aktiv telefonisch (oder über ihre behandelnden Ärzte) kontaktiert.

   3. Ergebnisbewertung

      Die folgenden Ergebnisendpunkte werden ausgewertet:

      • Primärer Endpunkt: Infektionsausgang. Dies wird als infektionsfreies Intervall nach Ende der Behandlung bestimmt. Der infektionsfreie Status ist definiert als das Fehlen klinischer (z. B. keine Fistel), Labor (z.B. normales C-reaktives Protein) und radiologische Anzeichen einer Infektion (z. B. keine septische Lockerung). Die erwartete „Heilungsrate“, definiert als das infektionsfreie Intervall nach 2 Jahren, beträgt > 80 %. Das Behandlungsergebnis des kombinierten (antimikrobielle und chirurgische) Behandlungsansatzes wird zeitabhängig anhand der Kaplan-Meier-Überlebensmethode bewertet.

      • Sekundärer Endpunkt: Funktionelles Ergebnis und pharmakokinetische Studien. Die funktionelle Beurteilung erfolgt anhand gelenkspezifischer Scores, die den Bewegungsumfang (ROM), die Mobilität/Unabhängigkeit des Patienten im täglichen Leben und die subjektive Schmerzbewertung anhand einer Schmerzskala (1-10 Punkte) umfassen. Das erwartete funktionelle Ergebnis besteht darin, dass mehr als 60 % der Patienten zu früheren Lebensaktivitäten zurückkehren und die Schmerzen um mehr als 75 % reduziert werden.

      Definitionen von Variablen

      • Wenn klinische, Labor- oder radiologische Anzeichen auf eine Infektion hinweisen, präoperativ (z. B. Arthrozentese) und/oder intraoperative Eingriffe (z.B. Arthroskopie oder Arthrotomie) werden durchgeführt, um eine Infektion proaktiv zu bestätigen oder auszuschließen. Im Zweifelsfall wird die Diagnose in mehreren Tagen bis Wochen (je nach Schwere der Symptome) wiederholt.

      • PJI wird definiert, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegt: (i) Vorhandensein eines Sinustrakts (Fistel), (ii) erhöhte Leukozytenzahl oder Neutrophilenanteil im präoperativen Synovialflüssigkeitsaspirat, (iii) akute Entzündung in der Histopathologie der Periprothese Gewebe, (iv) sichtbarer Eiter um die Prothese, (v) Wachstum in Synovialflüssigkeit, Ultraschall oder periprothetischem Gewebe.

      • Die weitere Einteilung erfolgt nach dem Infektionsweg (intraoperativ oder hämatogen) und dem klinischen Erscheinungsbild (akut versus chronisch = geringgradig).
      • Das Ergebnis des Geräts wird hinsichtlich der Infektion bewertet (d. h. primärer Endpunkt = Neuinfektion mit einem anderen Krankheitserreger versus anhaltende Infektion mit demselben Organismus) oder Funktionalität (d. h. sekundäres Ergebnis = betreffend nichtinfektiöse Merkmale, wie z. B. aseptisches Geräteversagen, periprothetische oder Implantatfraktur, Schmerzen, Mobilität).

      • Die Anzahl der Variablen, die im Hinblick auf das Behandlungsergebnis bewertet werden, reduziert sich auf die folgenden 3 Parameter: (i) Art der Gelenkprothese, (ii) Art des chirurgischen Eingriffs, (iii) Art der antimikrobiellen Behandlung. Wenn der Patient nicht gemäß dem vorgegebenen Behandlungsprotokoll behandelt wird (d. h. Bei Abweichung vom Studienprotokoll werden diese Patienten separat ausgewertet.

        D. Mikrobiologische Diagnostik Mikrobiologische Analysen werden in den örtlichen mikrobiologischen Labors jedes teilnehmenden Studienzentrums durchgeführt. Die antimikrobielle Empfindlichkeit isolierter Mikroorganismen wird routinemäßig getestet. Präoperativ wird Synovialflüssigkeit abgesaugt (sofern angemessen) und während der ersten Operation werden mehrere (mindestens 3 Proben) periprothetische Gewebeproben entnommen. Alle isolierten Stämme werden erneut identifiziert und ihre antimikrobielle Empfindlichkeit im zentralen mikrobiologischen Labor erneut getestet. Darüber hinaus wird die explantierte Prothese (oder ein Teil davon) mittels Ultraschall untersucht, um die diagnostische Ausbeute von Biofilmen durch Ablösung anhaftender Mikroorganismen zu erhöhen.

        e. Pharmakokinetische Studien In ausgewählten Studienzentren (optional) wurde das pharmakokinetische Populationsprofil der verabreichten antimikrobiellen Mittel (z. B. Daptomycin, Rifampicin, Vancomycin) im Plasma und in der Drainageflüssigkeit werden bestimmt, um die Variabilität zwischen und innerhalb des Patienten zu quantifizieren und Quellen für die Variabilität der Arzneimittelkonzentrationen zu identifizieren.

        F. Sicherheitsrelevante Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)

      • Ein unerwünschtes Ereignis ist das Auftreten oder die Verschlechterung eines unerwünschten Anzeichens, Symptoms oder medizinischen Zustands, der nach Beginn der Studienmedikation auftritt, auch wenn davon ausgegangen wird, dass das Ereignis nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang steht. Vor Beginn der Studienmedikation bestehende medizinische Beschwerden/Erkrankungen gelten nur dann als unerwünschte Ereignisse, wenn sie sich nach Beginn der Studienmedikation verschlimmern. Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse stellen nur dann unerwünschte Ereignisse dar, wenn sie klinische Anzeichen oder Symptome hervorrufen, als klinisch bedeutsam gelten oder eine Therapie erfordern.

      • Eine SAE ist als ein Ereignis definiert, das:

        • Ist tödlich oder lebensbedrohlich
        • Führt zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit
        • Stellt eine angeborene Anomalie/einen Geburtsfehler dar

        • Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, es sei denn, der Krankenhausaufenthalt erfolgt zu folgenden Zwecken: Routinebehandlung oder Überwachung der untersuchten Indikation, die nicht mit einer Verschlechterung des Zustands verbunden ist; elektive oder vorab geplante Behandlung einer Vorerkrankung, die nicht mit der untersuchten Indikation zusammenhängt und sich seit Beginn der Daptomycin-Behandlung nicht verschlechtert hat; Behandlung auf ambulanter Notfallbasis für ein Ereignis, das keine der oben genannten Definitionen eines SUE erfüllt und nicht zu einer Krankenhauseinweisung führt; soziale Gründe und Entlastungspflege, sofern sich der Allgemeinzustand des Patienten nicht verschlechtert

          G. Datenanalyse Abhängig von der Art der Daten werden die Ergebnisse als Mittelwert ± SD oder als Anzahl der Probanden (Prozentsatz) ausgedrückt. Für jede Methode werden zunächst die Faktoren, die den Funktionsstatus der Teilnehmer beeinflussen, durch eine bivariate Überlebensanalyse (Kaplan-Meyer) identifiziert. Diese erste Analyse wird eine Reihe potenzieller Risikofaktoren identifizieren, die später durch eine multivariate Überlebensanalyse (Cox-Regressionsmodell) bestätigt werden. Die Ergebnisse werden als relatives Risiko und 95 %-Konfidenzintervall ausgedrückt. Die Erfolgsquote jeder Methode nach zwei Jahren wird dann durch einen Chi-Quadrat-Test mit Literaturwerten verglichen.