Inverkan av BRAF- och PIK3K-status på effekten av 5-Fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin (FOLFIRI) Plus Bevacizumab eller Cetuximab hos patienter med RAS vildtypsmetastaserande kolorektalt karcinom och < 3 cirkulerande tumörceller (CTC) (VISNU-2)

Inklusionskriterier:

1. Patientens informerade samtycke skriftligt.
2. Ålder mellan 18-70 år.
3. ECOG 0-1.
4. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
5. Histologisk bekräftelse av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen.
6. Prov av tumörvävnad tillgängligt för utvärdering av generna RAS, BRAF och PI3K. För att inkluderas i studien bör patienter uppvisa < 3 CTC i perifert blod och RAS vildtyp närvarande i provet av tumörvävnad.
7. Mätbar metastatisk sjukdom i stadium IV med minst 1 mätbar metastaserande lesion enligt RECIST-kriterier v 1.1 (ej lämplig för radikal kirurgi vid inklusionstiden).
8. Tidigare strålbehandling är tillåten men måste avslutas minst 4 veckor före randomisering (om tillämpligt).
9. Tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader. Både män och kvinnor som deltar i denna studie måste använda adekvat preventivmedel.
11. Försökspersonen måste ha förmågan, enligt utredarens uppfattning, att följa alla studieprocedurer och uppföljande undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom.
2. Tidigare behandling med Bevacizumab eller EGFR-hämmare
3. All cancerbehandling (kemoterapi, hormonbehandling, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumörembolisering) inom 4 veckor före randomisering.
4. Användning av något prövningsläkemedel inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas.
5. Kliniska eller radiografiska bevis på hjärnmetastaser.
6. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg vid upprepad mätning) trots optimal medicinsk behandling.
7. Tidigare historia av hypertensiv encefalopati eller hypertensiva kriser.
8. Nuvarande eller historia av perifer neuropati > eller lika med 1 NCICTCAE.
9. Patienter klassificerade som sköra enligt kriterier som anges i protokollet.
10. Betydande hjärt-kärlsjukdom (t.ex. AVC, hjärtinfarkt, inom 6 månader före randomisering). Instabil angina, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ klass II, arytmi som kräver behandling inom 3 månader före randomisering.
11. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurism som kräver kirurgiskt ingrepp, lungemboli, perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering.
12. Tidigare anamnes på signifikant blödning/svår, inom 1 månad före randomisering.
13. Större operation, öppen kirurgisk biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före randomisering.
14. Storborrnålsbiopsi av ett större organ inom 14 dagar före randomisering. Placering av central venös accessport > eller lika med 7 dagar innan randomisering tillåts.
15. Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati.
16. INR >1,5 inom 14 dagar innan studiebehandling påbörjas. UNDANTAG: patienter på full antikoagulering måste ha en INR inom intervallet [vanligtvis mellan 2-3]. All antikoagulationsbehandling måste ha stabil dosering före inskrivning.
17. Tidigare bukfistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före randomisering.
18. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
19. Akut eller subakut av intestinal ocklusion eller historia av intestinal inflammatorisk sjukdom.
20. Historia om okontrollerade konvulsiva kriser.
21. Anamnes med lungfibros, akut lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation.
22. Kronisk, faktisk eller nyligen användande (10 dagar före första läkemedelsadministrering) av acetylsalicylsyra (aspirin) > 325 mg/dag eller klopidogrel (75 mg/dag) eller andra behandlingar som kan orsaka magsår (lågdos acetylsalicylsyra är tillåten < eller lika med till 325 mg/dag).
23. Urinproteinutsöndring > eller lika med 2+ (sticka). Om > eller lika med 2 g proteinuri detekteras med oljesticka, kommer ett 24-timmars urintest att utföras och resultatet bör vara < eller lika med 1 g/24 timmar för att patienten ska kunna inkluderas i den kliniska prövningen
24. Känd humant immunbristvirusinfektion eller kronisk hepatit B- eller C-infektion eller annan okontrollerad, allvarlig samtidig infektion.
25. Aktuell infektion > eller lika med grad 2 (NCI-CTCAE).
26. Alla tidigare eller samtidiga cancerformer som skiljer sig från kolorektalt karcinom inom 5 år innan behandlingen påbörjas. Försökspersoner med framgångsrikt behandlade, icke-invasiva cancerformer, inklusive livmoderhalscancer in situ, basalcellscancer kommer att tillåtas delta i den kliniska prövningen. Eller de cancer som behandlats med kurativ avsikt utan sjukdomsbevis under åtminstone de senaste 5 åren
27. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab, cetuximab, irinotekan eller 5-FU/LV.
28. Alla medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa försökspersonens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten.
29. Varje psykologisk, familjär eller geografisk situation som stör en adekvat uppföljning och efterlevnad av studieprotokollet.
30. Kvinnor som är gravida eller ammar.